berita

Dalam penyelidikan onkologi, langkah hasil kompaun, seperti kemandirian tanpa perkembangan (PFS) dan kemandirian bebas penyakit (DFS), semakin menggantikan titik akhir tradisional kemandirian keseluruhan (OS) dan telah menjadi asas percubaan utama untuk kelulusan ubat oleh Pentadbiran Makanan dan Ubat AS (FDA) dan Agensi Ubat Eropah (EMA). Langkah-langkah ini meningkatkan kecekapan percubaan klinikal dan mengurangkan kos dengan menggabungkan berbilang peristiwa (cth, pertumbuhan tumor, penyakit baharu, kematian, dsb.) menjadi satu titik akhir masa ke peristiwa, tetapi ia juga menimbulkan masalah.

Perubahan dalam titik akhir ujian klinikal antitumor

Pada tahun 1970-an, FDA menggunakan kadar tindak balas objektif (ORR) apabila meluluskan ubat kanser. Sehingga tahun 1980-an, Jawatankuasa Penasihat Ubat Onkologi (ODAC) dan FDA mengiktiraf bahawa peningkatan dalam kelangsungan hidup, kualiti hidup, fungsi fizikal dan simptom berkaitan tumor tidak konsisten dengan korelasi ORR. Dalam ujian klinikal onkologi, OS ialah titik akhir klinikal yang lebih baik untuk mengukur manfaat klinikal langsung. Namun begitu, ORR kekal sebagai titik akhir klinikal alternatif biasa apabila mempertimbangkan kelulusan dipercepatkan ubat kanser. Dalam ujian lengan tunggal pada pesakit dengan tumor refraktori, ORR juga secara khusus dianggap sebagai titik akhir klinikal utama.

Antara 1990 dan 1999, 30 peratus daripada ujian ubat kanser yang diluluskan oleh FDA menggunakan OS sebagai titik akhir klinikal utama. Apabila terapi yang disasarkan telah berkembang, titik akhir klinikal utama yang digunakan untuk menilai ubat anti-kanser juga telah berubah. Antara 2006 dan 2011, jumlah itu menurun kepada 14.5 peratus. Memandangkan bilangan ujian klinikal dengan OS sebagai titik akhir utama telah berkurangan, penggunaan titik akhir komposit seperti PFS dan DFS telah menjadi lebih kerap. Pembiayaan dan kekangan masa mendorong peralihan ini, kerana OS memerlukan percubaan yang lebih lama dan lebih ramai pesakit daripada PFS dan DFS. Antara 2010 dan 2020, 42% daripada ujian terkawal rawak (RCTS) dalam onkologi mempunyai PFS sebagai titik akhir utamanya. 67% ubat anti-tumor yang diluluskan oleh FDA antara 2008 dan 2012 adalah berdasarkan titik akhir alternatif, 31% daripadanya adalah berdasarkan PFS atau DFS. FDA kini mengiktiraf manfaat klinikal DFS dan PFS dan membenarkannya digunakan sebagai titik akhir utama dalam percubaan yang mendapatkan kelulusan kawal selia. FDA juga mengumumkan bahawa PFS dan titik akhir alternatif lain boleh digunakan untuk mempercepatkan kelulusan ubat untuk penyakit serius atau mengancam nyawa.

Titik akhir akan berkembang bukan sahaja apabila terapi baharu dibangunkan, tetapi juga apabila kaedah pengimejan dan ujian makmal bertambah baik. Ini dibuktikan dengan penggantian kriteria Pertubuhan Kesihatan Sedunia (WHO) dengan kriteria RECIST untuk Penilaian Keberkesanan dalam Tumor Pepejal (RECIST). Apabila doktor mengetahui lebih lanjut tentang tumor, pesakit yang pernah dianggap stabil mungkin didapati mempunyai mikrometastasis pada masa hadapan. Pada masa hadapan, beberapa titik akhir mungkin tidak lagi digunakan dan titik akhir baharu mungkin muncul untuk mempercepatkan kelulusan ubat dengan selamat. Peningkatan imunoterapi, sebagai contoh, telah membawa kepada pembangunan garis panduan penilaian baharu seperti irRECIST dan iRECIST.

Gambaran keseluruhan titik akhir komposit

Titik akhir komposit digunakan secara meluas dalam kajian klinikal, terutamanya dalam onkologi dan kardiologi. Titik akhir komposit meningkatkan kuasa statistik dengan meningkatkan bilangan acara, mengurangkan saiz sampel yang diperlukan, masa susulan dan pembiayaan.
Titik akhir komposit yang paling banyak digunakan dalam kardiologi ialah kejadian kardiovaskular advers utama (MACE). Dalam onkologi, PFS dan DFS sering digunakan sebagai proksi untuk survival keseluruhan (OS). PFS ditakrifkan sebagai masa dari rawak kepada perkembangan penyakit atau kematian. Perkembangan tumor pepejal biasanya ditakrifkan mengikut garis panduan RECIST 1.1, termasuk kehadiran lesi baru dan pembesaran lesi sasaran. Kelangsungan hidup tanpa peristiwa (EFS), DFS dan kelangsungan hidup tanpa berulang (RFS) juga merupakan titik akhir komposit biasa. EFS digunakan dalam ujian terapi neoadjuvant, dan DFS digunakan dalam kajian klinikal terapi adjuvant.

Kesan yang berbeza dalam terapi yang berbeza pada titik akhir kompaun

Melaporkan hasil kompaun sahaja juga boleh membawa kepada andaian bahawa kesan rawatan terpakai pada setiap peristiwa komponen, yang tidak semestinya benar. Andaian utama dalam penggunaan titik akhir komposit ialah rawatan akan mengubah komponen dengan cara yang sama. Walau bagaimanapun, kesan terapi antitumor pada pembolehubah seperti pertumbuhan tumor primer, metastasis, dan kematian kadangkala pergi ke arah yang bertentangan. Sebagai contoh, ubat yang sangat toksik boleh mengurangkan penyebaran tumor tetapi meningkatkan kematian. Ini adalah kes dalam percubaan BELLINI pesakit dengan pelbagai myeloma berulang/refraktori, di mana PFS bertambah baik tetapi OS lebih rendah disebabkan oleh kadar jangkitan berkaitan rawatan yang lebih tinggi.

Di samping itu, terdapat data praklinikal yang menunjukkan bahawa menggunakan kemoterapi untuk mengecutkan tumor utama mempercepatkan penyebaran jauh dalam beberapa kes kerana kemoterapi memilih sel stem yang lebih cenderung untuk mencetuskan metastasis. Hipotesis arah tidak mungkin berlaku apabila terdapat sejumlah besar peristiwa dalam titik akhir komposit, seperti yang berlaku dengan beberapa takrifan PFS, EFS dan DFS. Contohnya, ujian terapi pemindahan sel stem hematopoietik alogenik selalunya menggunakan titik akhir komposit yang merangkumi kematian, kanser berulang dan penyakit graft-versus-host (GVHD), yang dikenali sebagai RFS percuma GVHD (GRFS). Terapi yang mengurangkan kejadian GVHD boleh meningkatkan kadar kambuhan kanser, dan sebaliknya. Dalam kes ini, kadar GVHD dan kambuh semula mesti dianalisis secara berasingan untuk mengukur nisbah risiko-manfaat rawatan dengan tepat.

Pelaporan rutin kadar peristiwa yang berbeza untuk hasil yang kompleks memastikan bahawa kesan rawatan pada setiap komponen berada dalam arah yang sama; Sebarang "keheterogenan kualitatif" (iaitu, perbezaan dalam arah) membawa kepada penggunaan titik akhir komposit yang tidak berkesan.

EMA mengesyorkan "analisis individu jenis acara individu menggunakan jadual ringkasan deskriptif dan, jika sesuai, analisis risiko kompetitif untuk meneroka kesan rawatan pada setiap peristiwa". Walau bagaimanapun, disebabkan kuasa statistik yang tidak mencukupi bagi banyak kajian, perbezaan ketara dalam peristiwa komponen dalam hasil komposit tidak dapat dikesan.

Kurang ketelusan dalam melaporkan peristiwa titik akhir komposit

Dalam ujian kardiologi, adalah amalan biasa untuk memberikan kejadian setiap kejadian komponen (seperti strok, infarksi miokardium, kemasukan ke hospital dan kematian) bersama-sama dengan titik akhir komposit MACE. Walau bagaimanapun, untuk PFS dan titik akhir komposit lain dalam ujian klinikal onkologi, kriteria ini tidak terpakai. Analisis terhadap 10 kajian terbaru yang diterbitkan dalam lima jurnal onkologi teratas yang menggunakan PFS sebagai titik akhir mendapati hanya tiga (6%) melaporkan kematian dan peristiwa perkembangan penyakit; Hanya satu kajian yang membezakan antara perkembangan tempatan dan metastasis jauh. Di samping itu, satu kajian membezakan antara perkembangan tempatan dan jauh, tetapi tidak memberikan jumlah kematian sebelum penyakit itu berkembang.

Sebab-sebab perbezaan dalam piawaian pelaporan untuk titik akhir komposit dalam kardiologi dan onkologi tidak jelas. Satu kemungkinan ialah titik akhir komposit seperti PFS dan DFS adalah penunjuk keberkesanan. MACE berasal daripada hasil keselamatan dan pertama kali digunakan dalam kajian komplikasi campur tangan koronari perkutaneus. Agensi kawal selia mempunyai standard yang tinggi untuk melaporkan keputusan keselamatan, jadi terdapat keperluan untuk dokumentasi terperinci tentang kejadian buruk dalam ujian klinikal. Apabila MACE digunakan secara meluas sebagai titik akhir keberkesanan, ia mungkin menjadi amalan biasa untuk menyediakan kuantiti bagi setiap peristiwa. Satu lagi sebab bagi piawaian pelaporan yang berbeza ialah PFS dianggap sebagai koleksi peristiwa yang serupa, manakala MACE dianggap sebagai koleksi kejadian yang berbeza (cth, strok vs. infarksi miokardium). Walau bagaimanapun, pertumbuhan tumor primer dan metastasis jauh berbeza dengan ketara, terutamanya dari segi kesan klinikal. Semua penjelasan ini adalah spekulatif, tetapi jelas tiada satu pun daripada mereka membenarkan laporan yang tidak lengkap. Untuk ujian onkologi yang menggunakan titik akhir komposit, terutamanya apabila titik akhir komposit ialah titik akhir utama atau digunakan untuk tujuan pengawalseliaan, dan apabila titik akhir komposit hadir sebagai titik akhir kedua, pelaporan peristiwa komponen telus mesti menjadi kebiasaan.