berita

Di bawah bayang-bayang pandemik Covid-19, kesihatan awam global menghadapi cabaran yang belum pernah terjadi sebelumnya. Walau bagaimanapun, dalam krisis seperti itu, sains dan teknologi telah menunjukkan potensi dan kuasa yang sangat besar. Sejak wabak itu tercetus, komuniti saintifik global dan kerajaan telah bekerjasama rapat untuk menggalakkan pembangunan pesat dan promosi vaksin, mencapai hasil yang luar biasa. Bagaimanapun, isu-isu seperti pengedaran vaksin yang tidak sekata dan kesediaan orang ramai yang tidak mencukupi untuk menerima vaksin masih membelenggu perjuangan global menentang wabak itu.

Sebelum wabak Covid-19, selesema 1918 adalah wabak penyakit berjangkit paling teruk dalam sejarah AS, dan jumlah kematian yang disebabkan oleh wabak Covid-19 ini hampir dua kali ganda berbanding selesema 1918. Pandemik Covid-19 telah memacu kemajuan luar biasa dalam bidang vaksin, menyediakan vaksin yang selamat dan berkesan untuk manusia dan menunjukkan keupayaan komuniti perubatan untuk bertindak balas dengan cepat kepada cabaran utama dalam menghadapi keperluan kesihatan awam yang mendesak. Adalah membimbangkan bahawa terdapat keadaan rapuh dalam bidang vaksin nasional dan global, termasuk isu yang berkaitan dengan pengedaran dan pentadbiran vaksin. Pengalaman ketiga ialah perkongsian antara perusahaan swasta, kerajaan dan ahli akademik adalah penting untuk menggalakkan perkembangan pesat vaksin Covid-19 generasi pertama. Berdasarkan pelajaran yang dipelajari ini, Pihak Berkuasa Penyelidikan dan Pembangunan Lanjutan Bioperubatan (BARDA) sedang mencari sokongan untuk pembangunan generasi baharu vaksin yang dipertingkatkan.

Projek NextGen ialah inisiatif $5 bilion yang dibiayai oleh Jabatan Kesihatan dan Perkhidmatan Manusia yang bertujuan untuk membangunkan penyelesaian penjagaan kesihatan generasi akan datang untuk Covid-19. Pelan ini akan menyokong ujian dua buta, terkawal Fasa 2b aktif untuk menilai keselamatan, keberkesanan dan imunogenisiti vaksin percubaan berbanding vaksin yang diluluskan dalam populasi etnik dan kaum yang berbeza. Kami menjangkakan platform vaksin ini boleh digunakan untuk vaksin penyakit berjangkit lain, membolehkan mereka bertindak balas dengan cepat terhadap ancaman kesihatan dan keselamatan masa hadapan. Percubaan ini akan melibatkan pelbagai pertimbangan.

Titik akhir utama percubaan klinikal Fasa 2b yang dicadangkan ialah peningkatan keberkesanan vaksin melebihi 30% dalam tempoh pemerhatian 12 bulan berbanding vaksin yang telah diluluskan. Penyelidik akan menilai keberkesanan vaksin baharu itu berdasarkan kesan perlindungannya terhadap gejala Covid-19; Di samping itu, sebagai titik akhir sekunder, peserta akan menguji sendiri dengan sapu hidung setiap minggu untuk mendapatkan data mengenai jangkitan tanpa gejala. Vaksin yang kini tersedia di Amerika Syarikat adalah berdasarkan antigen protein spike dan ditadbir melalui suntikan intramuskular, manakala vaksin calon generasi seterusnya akan bergantung pada platform yang lebih pelbagai, termasuk gen protein spike dan kawasan genom virus yang lebih terpelihara, seperti gen yang mengekod nukleokapsid, membran atau protein bukan struktur lain. Platform baharu itu mungkin termasuk vaksin vektor virus rekombinan yang menggunakan vektor dengan/tanpa keupayaan untuk mereplikasi dan mengandungi gen yang mengekod protein struktur dan bukan struktur SARS-CoV-2. Vaksin mRNA penguat diri (samRNA) generasi kedua ialah bentuk teknologi yang pantas muncul yang boleh dinilai sebagai penyelesaian alternatif. Vaksin samRNA mengekod replika yang membawa jujukan imunogenik terpilih ke dalam nanopartikel lipid untuk mencetuskan tindak balas imun adaptif yang tepat. Kelebihan potensi platform ini termasuk dos RNA yang lebih rendah (yang boleh mengurangkan kereaktifan), tindak balas imun yang tahan lebih lama, dan vaksin yang lebih stabil pada suhu peti sejuk.

Takrifan korelasi perlindungan (CoP) ialah tindak balas imun humoral dan selular adaptif khusus yang boleh memberikan perlindungan terhadap jangkitan atau jangkitan semula dengan patogen tertentu. Percubaan Fasa 2b akan menilai potensi CoP bagi vaksin Covid-19. Bagi kebanyakan virus, termasuk coronavirus, menentukan CoP sentiasa menjadi cabaran kerana pelbagai komponen tindak balas imun berfungsi bersama untuk menyahaktifkan virus, termasuk antibodi peneutral dan bukan peneutral (seperti antibodi aglutinasi, antibodi pemendakan atau antibodi penetapan pelengkap), antibodi isotype, sel CD4+dan CD8+T, fungsi efektor Fc antibodi dan sel memori. Lebih kompleks, peranan komponen ini dalam menentang SARS-CoV-2 mungkin berbeza-beza bergantung pada tapak anatomi (seperti peredaran, tisu atau permukaan mukosa pernafasan) dan titik akhir yang dipertimbangkan (seperti jangkitan tanpa gejala, jangkitan bergejala atau penyakit yang teruk).

Walaupun mengenal pasti CoP masih mencabar, keputusan ujian vaksin pra-kelulusan boleh membantu mengukur hubungan antara tahap antibodi peneutral yang beredar dan keberkesanan vaksin. Kenal pasti beberapa faedah CoP. CoP yang komprehensif boleh menjadikan kajian merapatkan imun pada platform vaksin baharu lebih pantas dan lebih menjimatkan kos berbanding ujian terkawal plasebo yang besar, dan membantu menilai keupayaan perlindungan vaksin bagi populasi yang tidak termasuk dalam ujian keberkesanan vaksin, seperti kanak-kanak. Menentukan CoP juga boleh menilai tempoh imuniti selepas jangkitan dengan strain baharu atau vaksinasi terhadap strain baharu, dan membantu menentukan bila suntikan penggalak diperlukan.

Varian Omicron pertama muncul pada November 2021. Berbanding dengan strain asal, ia mempunyai kira-kira 30 asid amino yang digantikan (termasuk 15 asid amino dalam protein spike), dan oleh itu ditetapkan sebagai varian yang membimbangkan. Dalam wabak sebelumnya yang disebabkan oleh pelbagai varian COVID-19 seperti alfa, beta, delta dan kappa, aktiviti meneutralkan antibodi yang dihasilkan oleh jangkitan atau vaksinasi terhadap varian Omikjon telah dikurangkan, yang menjadikan Omikjon menggantikan virus delta secara global dalam masa beberapa minggu. Walaupun keupayaan replikasi Omicron dalam sel pernafasan bawah telah menurun berbanding strain awal, ia pada mulanya membawa kepada peningkatan mendadak dalam kadar jangkitan. Evolusi seterusnya varian Omicron secara beransur-ansur meningkatkan keupayaannya untuk mengelakkan antibodi peneutral yang sedia ada, dan aktiviti pengikatannya kepada reseptor enzim penukar angiotensin 2 (ACE2) juga meningkat, membawa kepada peningkatan dalam kadar penghantaran. Walau bagaimanapun, beban berat strain ini (termasuk JN.1 anak BA.2.86) adalah agak rendah. Kekebalan bukan humoral mungkin menjadi sebab keterukan penyakit yang lebih rendah berbanding dengan penularan sebelumnya. Kemandirian pesakit Covid-19 yang tidak menghasilkan antibodi peneutral (seperti mereka yang mengalami kekurangan sel B akibat rawatan) menyerlahkan lagi kepentingan imuniti selular.

Pemerhatian ini menunjukkan bahawa sel T memori khusus antigen kurang terjejas oleh mutasi pelepasan protein spike dalam strain mutan berbanding antibodi. Sel T memori nampaknya dapat mengenali epitop peptida yang sangat terpelihara pada domain pengikat reseptor protein spike dan protein struktur dan bukan struktur yang dikodkan virus lain. Penemuan ini mungkin menjelaskan mengapa strain mutan dengan kepekaan yang lebih rendah kepada antibodi peneutral sedia ada mungkin dikaitkan dengan penyakit yang lebih ringan, dan menunjukkan keperluan untuk meningkatkan pengesanan tindak balas imun yang dimediasi oleh sel T.

Saluran pernafasan atas ialah titik sentuhan dan kemasukan pertama bagi virus pernafasan seperti coronavirus (epitelium hidung kaya dengan reseptor ACE2), di mana kedua-dua tindak balas imun semula jadi dan adaptif berlaku. Vaksin intramuskular yang ada sekarang mempunyai keupayaan terhad untuk mendorong tindak balas imun mukosa yang kuat. Dalam populasi dengan kadar vaksinasi yang tinggi, kelaziman strain varian yang berterusan boleh memberikan tekanan terpilih pada strain varian, meningkatkan kemungkinan pelepasan imun. Vaksin mukosa boleh merangsang kedua-dua tindak balas imun mukosa pernafasan tempatan dan tindak balas imun sistemik, mengehadkan penghantaran komuniti dan menjadikannya vaksin yang ideal. Laluan vaksinasi lain termasuk intradermal (tampalan mikroarray), oral (tablet), intranasal (semburan atau titisan), atau penyedutan (aerosol). Kemunculan vaksin bebas jarum mungkin mengurangkan keraguan terhadap vaksin dan meningkatkan penerimaannya. Tanpa mengira pendekatan yang diambil, memudahkan vaksinasi akan mengurangkan beban pekerja penjagaan kesihatan, sekali gus meningkatkan kebolehcapaian vaksin dan memudahkan langkah tindak balas pandemik pada masa hadapan, terutamanya apabila perlu untuk melaksanakan program vaksinasi berskala besar. Keberkesanan vaksin penggalak dos tunggal menggunakan tablet vaksin bersalut enterik, stabil suhu dan vaksin intranasal akan dinilai dengan menilai tindak balas IgA khusus antigen dalam saluran gastrousus dan pernafasan.

Dalam ujian klinikal fasa 2b, pemantauan berhati-hati terhadap keselamatan peserta adalah sama pentingnya dengan meningkatkan keberkesanan vaksin. Kami akan mengumpul dan menganalisis data keselamatan secara sistematik. Walaupun keselamatan vaksin Covid-19 telah terbukti dengan baik, tindak balas buruk mungkin berlaku selepas sebarang vaksinasi. Dalam percubaan NextGen, kira-kira 10000 peserta akan menjalani penilaian risiko tindak balas buruk dan akan ditugaskan secara rawak untuk menerima sama ada vaksin percubaan atau vaksin berlesen dalam nisbah 1:1. Penilaian terperinci mengenai tindak balas buruk tempatan dan sistemik akan memberikan maklumat penting, termasuk kejadian komplikasi seperti miokarditis atau perikarditis.

Cabaran serius yang dihadapi oleh pengeluar vaksin ialah keperluan untuk mengekalkan keupayaan tindak balas pantas; Pengilang mesti dapat menghasilkan ratusan juta dos vaksin dalam tempoh 100 hari selepas wabak, yang juga merupakan matlamat yang ditetapkan oleh kerajaan. Apabila wabak semakin lemah dan selang pandemik semakin hampir, permintaan vaksin akan berkurangan dengan mendadak, dan pengilang akan menghadapi cabaran yang berkaitan dengan memelihara rantaian bekalan, bahan asas (enzim, lipid, penampan dan nukleotida), serta keupayaan mengisi dan memproses. Pada masa ini, permintaan untuk vaksin Covid-19 dalam masyarakat adalah lebih rendah daripada permintaan pada 2021, tetapi proses pengeluaran yang beroperasi pada skala yang lebih kecil daripada "pandemi berskala penuh" masih perlu disahkan oleh pihak berkuasa kawal selia. Pembangunan klinikal selanjutnya juga memerlukan pengesahan daripada pihak berkuasa kawal selia, yang mungkin termasuk kajian konsistensi antara kelompok dan rancangan keberkesanan Fasa 3 yang berikutnya. Jika keputusan percubaan Fasa 2b yang dirancang adalah optimistik, ia akan mengurangkan dengan banyak risiko berkaitan menjalankan percubaan Fasa 3 dan merangsang pelaburan swasta dalam percubaan tersebut, sekali gus berpotensi mencapai pembangunan komersial.

Tempoh rehat wabak semasa masih tidak diketahui, tetapi pengalaman terkini menunjukkan bahawa tempoh ini tidak boleh disia-siakan. Tempoh ini telah memberi kami peluang untuk mengembangkan pemahaman orang ramai tentang imunologi vaksin dan membina semula kepercayaan dan keyakinan terhadap vaksin untuk seramai mungkin orang.