berita

Hari ini, ubat molekul kecil terkawal plasebo yang dibangunkan sendiri oleh China, Zenotevir, berada di papan. NEJM> . Kajian ini, yang diterbitkan selepas berakhirnya pandemik COVID-19 dan wabak itu telah memasuki peringkat wabak normal baharu, mendedahkan proses penyelidikan klinikal yang berliku-liku bagi ubat yang dilancarkan semasa wabak itu, dan memberikan pengalaman yang baik untuk kelulusan kecemasan wabak penyakit berjangkit baharu yang berikutnya.

Spektrum penyakit yang disebabkan oleh jangkitan virus pernafasan adalah luas, termasuk jangkitan tanpa gejala, jangkitan simptomatik (kes ringan hingga sederhana tanpa kemasukan ke hospital), teruk (memerlukan kemasukan ke hospital), dan kematian. Alangkah baiknya jika dimensi pemerhatian klinikal ini boleh dimasukkan ke dalam percubaan klinikal untuk menilai manfaat ubat antivirus, tetapi untuk strain yang menjadi kurang virulen sepanjang tempoh pandemik, adalah penting untuk memilih fokus klinikal utama dan menilai secara objektif keberkesanan ubat antivirus.

Tujuan penyelidikan ubat antivirus boleh dibahagikan secara kasar kepada mengurangkan kematian, menggalakkan penambahbaikan penyakit teruk, mengurangkan penyakit teruk, memendekkan tempoh gejala dan mencegah jangkitan. Pada peringkat wabak yang berbeza, titik akhir klinikal yang dipilih selalunya berbeza-beza. Pada masa ini, tiada antivirus Covid-19 telah terbukti positif dalam mengurangkan kematian dan menggalakkan pengampunan yang teruk.

Untuk ubat antivirus untuk jangkitan COVID-19, Nematavir/Ritonavir menjalankan ujian klinikal EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) dan EPIC-PEP (NCT05047601). Tiga matlamat itu adalah untuk mengurangkan penyakit yang teruk, memendekkan tempoh gejala dan mencegah jangkitan. Nematavir/ritonavir hanya ditunjukkan oleh EPIC-HR untuk mengurangkan penyakit yang teruk, dan tiada keputusan positif diperoleh untuk dua titik akhir yang terakhir.

Dengan perubahan ketegangan wabak COVID-19 kepada omikron dan peningkatan ketara dalam kadar vaksinasi, kejadian pemindahan berat badan dalam kumpulan berisiko tinggi telah berkurangan dengan ketara, dan sukar untuk mendapatkan hasil positif dengan mengguna pakai reka bentuk percubaan yang serupa dengan EPIC-HR dengan pemindahan berat sebagai titik akhir. Sebagai contoh, NEJM telah menerbitkan kajian perbandingan VV116 berbanding Nematavir/Ritonavir [2] yang menunjukkan bahawa yang pertama tidak lebih buruk daripada yang kedua dari segi masa untuk pemulihan klinikal yang berterusan pada orang dewasa dengan Covid-19 ringan hingga sederhana yang berisiko untuk berkembang. Walau bagaimanapun, percubaan klinikal pertama VV116 menggunakan pembalikan berat badan sebagai titik akhir kajian, dan dengan evolusi pesat wabak, sukar untuk memerhatikan bilangan kejadian yang dijangkakan. Kajian-kajian ini mencadangkan bahawa cara menilai keberkesanan klinikal ubat baharu dan titik akhir utama yang harus digunakan sebagai kriteria penilaian keberkesanan telah menjadi masalah penyelidikan klinikal yang penting dalam kes evolusi penyakit yang pesat, terutamanya pengurangan kadar penukaran berat badan yang cepat.

Percubaan Nematavir/Ritonavir EPIC-SR, yang mengambil 14 simptom COVID-19 dan menggunakan masa penyelesaian gejala sebagai titik akhir, turut menghasilkan keputusan negatif. Kita boleh membuat tiga hipotesis: 1. Kriteria keberkesanan boleh dipercayai, yang bermaksud bahawa nematavir tidak berkesan dalam memperbaiki gejala klinikal COVID-19; 2. Ubat-ubatan adalah berkesan, tetapi piawaian keberkesanan tidak boleh dipercayai; 3. Piawaian keberkesanan tidak boleh dipercayai, dan ubat juga tidak berkesan dalam petunjuk ini.

Memandangkan ubat antivirus Covid-19 yang inovatif bebas China bergerak dari makmal ke peringkat percubaan klinikal, kami berhadapan dengan masalah penting – kekurangan kriteria penilaian keberkesanan klinikal. Adalah diketahui umum bahawa setiap aspek utama reka bentuk percubaan klinikal adalah betul, dan adalah mungkin untuk membuktikan keberkesanan sesuatu ubat. Cara berfikir tentang keputusan negatif ini menentukan sama ada ubat inovatif bebas China boleh berjaya.

Jika masa hilangnya simptom Covid-19 bukanlah titik akhir yang sesuai untuk menilai ubat anti-SARS-CoV-2, ini bermakna ubat inovatif bebas China hanya boleh terus menilai dan mengurangkan berat untuk membuktikan keberkesanannya, dan jalan penyelidikan dan pembangunan ini akan selesai selepas wabak itu menyelesaikan jangkitan global dengan pantas dan imuniti kumpulan diwujudkan secara beransur-ansur. Tingkap untuk mencapai matlamat penyelidikan klinikal dengan berat ringan sebagai titik akhir utama sedang ditutup.

Pada 18 Januari 2023, percubaan klinikal fasa 2-3 bagi rawatan jangkitan coronavirus novel ringan-sederhana oleh Cenotevir dijalankan oleh Cao Bin et al. telah diterbitkan dalam New England Journal of Medicine (NEJM) [3]. Penyelidikan mereka menunjukkan kebijaksanaan tentang cara mengatasi kekurangan kriteria untuk menilai keberkesanan ubat antiviral COVID-19 dalam ujian klinikal.

Percubaan klinikal ini, yang didaftarkan di clinicaltrials.gov pada 8 Ogos 2021 (NCT05506176), ialah percubaan klinikal fasa 3 terkawal plasebo yang pertama bagi ubat anti-COVID-19 yang inovatif asli China. Dalam fasa 2-3 ujian dua buta, rawak, terkawal plasebo ini, pesakit yang mengalami COVID-19 ringan hingga sederhana dalam tempoh 3 hari selepas permulaan diberikan secara rawak 1:1 kepada sama ada senotovir/ritonavir oral (750 mg/100 mg) dua kali sehari atau plasebo selama 5 hari. Titik akhir keberkesanan utama adalah tempoh penyelesaian berterusan 11 gejala teras, iaitu pemulihan gejala berlangsung selama 2 hari tanpa pemulihan.

Daripada artikel ini, kita boleh mencari titik akhir baharu untuk "11 gejala teras" penyakit ringan ringan. Penyiasat tidak menggunakan 14 simptom COVID-19 percubaan klinikal EPIC-SR, dan mereka juga tidak menggunakan pemindahan berat badan sebagai titik akhir utama.

Sejumlah 1208 pesakit telah didaftarkan, 603 daripadanya ditugaskan ke kumpulan rawatan senotevir dan 605 ke kumpulan rawatan plasebo. Hasil kajian menunjukkan bahawa dalam kalangan pesakit MIT-1 yang menerima rawatan dadah dalam tempoh 72 jam selepas permulaan, tempoh penyelesaian simptom COVID-19 dalam kumpulan senotevir adalah jauh lebih pendek daripada kumpulan plasebo (180.1 jam [95% CI, 162.1-201.6] berbanding 216.0 jam [95% CI, 201.6] berbanding 216.0 jam [208% CI, 208; perbezaan 203% CI; −35.8 jam [95% CI, −60.1 hingga −12.4]; Pada hari ke-5 pendaftaran, pengurangan viral load dari garis dasar adalah lebih besar dalam kumpulan senotevir berbanding kumpulan plasebo (perbezaan min [±SE], -1.51±0.14 log10 salinan /ml; 95% CI, -1.79 hingga -1.24). Di samping itu, hasil kajian dalam semua titik akhir sekunder dan analisis populasi subkumpulan mencadangkan bahawa zenotevir boleh memendekkan tempoh gejala dalam pesakit COVID-19. Keputusan ini menunjukkan sepenuhnya bahawa Cenotevir mempunyai manfaat yang ketara dalam petunjuk ini.

Apa yang sangat berharga tentang kajian ini ialah ia menggunakan kriteria baru untuk menilai keberkesanan. Kita dapat melihat daripada lampiran pada kertas itu bahawa pengarang menumpukan banyak masa untuk menunjukkan kebolehpercayaan titik akhir keberkesanan ini, termasuk ketekalan langkah berulang 11 gejala teras, dan kaitannya dengan 14 gejala. Populasi yang terdedah, terutamanya mereka yang mempunyai keadaan perubatan yang mendasari dan mereka yang obes, mendapat lebih banyak manfaat daripada kajian ini. Ini mengesahkan kebolehpercayaan kajian dari banyak sudut, dan juga menunjukkan bahawa Cenotevir telah beralih daripada nilai penyelidikan kepada nilai klinikal. Keluaran hasil kajian ini membolehkan kita melihat kejayaan penyelidik China menyelesaikan masalah yang diiktiraf antarabangsa secara kreatif. Dengan perkembangan ubat-ubatan inovatif di negara kita, kita pasti akan menghadapi lebih banyak masalah reka bentuk percubaan klinikal yang serupa yang perlu dipecahkan pada masa hadapan.