berita

Kerja membuat vaksin sering digambarkan sebagai tidak berterima kasih. Dalam kata-kata Bill Foege, salah seorang pakar perubatan kesihatan awam terhebat di dunia, "Tiada sesiapa yang akan berterima kasih kerana menyelamatkan mereka daripada penyakit yang tidak pernah mereka ketahui."

Tetapi pakar perubatan kesihatan awam berpendapat bahawa pulangan pelaburan adalah sangat tinggi kerana vaksin menghalang kematian dan hilang upaya, terutamanya untuk kanak-kanak. Jadi mengapa kita tidak membuat vaksin untuk lebih banyak penyakit yang boleh dicegah dengan vaksin? Sebabnya, vaksin mestilah berkesan dan selamat supaya boleh digunakan pada orang yang sihat, yang menyebabkan proses pembangunan vaksin menjadi panjang dan sukar.

Sebelum 2020, purata masa dari konsep awal hingga pelesenan vaksin ialah 10 hingga 15 tahun, dengan masa paling singkat ialah empat tahun (vaksin beguk). Oleh itu, membangunkan vaksin COVID-19 dalam masa 11 bulan merupakan pencapaian yang luar biasa, yang dimungkinkan oleh penyelidikan asas selama bertahun-tahun mengenai platform vaksin baharu, terutamanya mRNA. Antaranya, sumbangan Drew Weissman dan Dr. Katalin Kariko, penerima Anugerah Penyelidikan Perubatan Klinikal Lasker 2021, amat penting.

Prinsip di sebalik vaksin asid nukleik berakar umbi dalam undang-undang pusat Watson dan Crick bahawa DNA ditranskripsikan kepada mRNA, dan mRNA diterjemahkan ke dalam protein. Hampir 30 tahun yang lalu, telah ditunjukkan bahawa memperkenalkan DNA atau mRNA ke dalam sel atau mana-mana organisma hidup akan mengekspresikan protein yang ditentukan oleh urutan asid nukleik. Tidak lama selepas itu, konsep vaksin asid nukleik telah disahkan selepas protein yang dinyatakan oleh DNA eksogen ditunjukkan untuk mendorong tindak balas imun pelindung. Walau bagaimanapun, aplikasi dunia sebenar vaksin DNA telah dihadkan, pada mulanya kerana kebimbangan keselamatan yang berkaitan dengan penyepaduan DNA ke dalam genom manusia, dan kemudian kerana kesukaran meningkatkan penghantaran DNA yang cekap ke dalam nukleus.

Sebaliknya, mRNA, walaupun terdedah kepada hidrolisis, nampaknya lebih mudah untuk dimanipulasi kerana mRNA berfungsi dalam sitoplasma dan oleh itu tidak perlu menghantar asid nukleik ke dalam nukleus. Dekad penyelidikan asas oleh Weissman dan Kariko, pada mulanya di makmal mereka sendiri dan kemudian selepas pelesenan kepada dua syarikat bioteknologi (Moderna dan BioNTech), membawa kepada vaksin mRNA menjadi kenyataan. Apakah kunci kejayaan mereka?

Mereka mengatasi beberapa halangan. mRNA diiktiraf oleh reseptor pengecaman corak sistem imun semula jadi (Rajah 1), termasuk ahli keluarga reseptor seperti Tol (TLR3 dan TLR7/8, yang masing-masing merasakan RNA untai dua dan untai tunggal) dan asid retinoik mendorong laluan protein gen I (RIG-1), yang seterusnya mendorong keradangan dan kematian sel reseptor signitoplasma-1 (RIG-1). Mengenali RNA rantai dua pendek dan mengaktifkan interferon jenis I, dengan itu mengaktifkan sistem imun adaptif). Oleh itu, menyuntik mRNA ke dalam haiwan boleh menyebabkan kejutan, menunjukkan bahawa jumlah mRNA yang boleh digunakan pada manusia mungkin terhad untuk mengelakkan kesan sampingan yang tidak boleh diterima.

Untuk meneroka cara untuk mengurangkan keradangan, Weissman dan Kariko menetapkan untuk memahami cara reseptor pengecaman corak membezakan antara RNA yang berasal dari patogen dan RNA mereka sendiri. Mereka memerhatikan bahawa banyak Rnas intraselular, seperti Rnas ribosom yang kaya, sangat diubah suai dan membuat spekulasi bahawa pengubahsuaian ini membenarkan Rnas mereka sendiri melarikan diri daripada pengiktirafan imun.

Kejayaan utama datang apabila Weissman dan Kariko menunjukkan bahawa mengubah suai mRNA dengan pseudouridine dan bukannya ouridine mengurangkan pengaktifan imun sambil mengekalkan keupayaan untuk mengekod protein. Pengubahsuaian ini meningkatkan pengeluaran protein, sehingga 1,000 kali ganda daripada mRNA yang tidak diubah suai, kerana mRNA yang diubah suai terlepas daripada pengiktirafan oleh protein kinase R (sensor yang mengenali RNA dan kemudian memfosforilasi dan mengaktifkan faktor permulaan terjemahan eIF-2α, dengan itu mematikan terjemahan protein). MRNA diubah suai Pseudouridine ialah tulang belakang vaksin mRNA berlesen yang dibangunkan oleh Moderna dan Pfizer-Biontech.

Penemuan terakhir adalah untuk menentukan cara terbaik untuk membungkus mRNA tanpa hidrolisis dan cara terbaik untuk menghantarnya ke dalam sitoplasma. Pelbagai rumusan mRNA telah diuji dalam pelbagai vaksin terhadap virus lain. Pada tahun 2017, bukti klinikal daripada ujian sedemikian menunjukkan bahawa pengkapsulan dan penghantaran vaksin mRNA dengan nanopartikel lipid meningkatkan imunogenisiti sambil mengekalkan profil keselamatan yang boleh diurus.

Kajian sokongan pada haiwan telah menunjukkan bahawa nanopartikel lipid menyasarkan sel pembentang antigen dalam mengalirkan nodus limfa dan membantu tindak balas dengan mendorong pengaktifan jenis sel T penolong CD4 folikel tertentu. Sel T ini boleh meningkatkan pengeluaran antibodi, bilangan sel plasma yang berumur panjang dan tahap tindak balas sel B yang matang. Kedua-dua vaksin mRNA COVID-19 yang dilesenkan pada masa ini menggunakan formulasi nanozarah lipid.

Nasib baik, kemajuan dalam penyelidikan asas ini dibuat sebelum wabak, membolehkan syarikat farmaseutikal membina kejayaan mereka. Vaksin mRNA adalah selamat, berkesan dan dihasilkan secara besar-besaran. Lebih daripada 1 bilion dos vaksin mRNA telah diberikan, dan meningkatkan pengeluaran kepada 2-4 bilion dos pada 2021 dan 2022 akan menjadi kritikal untuk memerangi COVID-19 secara global. Malangnya, terdapat ketidaksamaan yang ketara dalam akses kepada alat menyelamatkan nyawa ini, dengan vaksin mRNA pada masa ini ditadbir kebanyakannya di negara berpendapatan tinggi; Dan sehingga pengeluaran vaksin mencapai tahap maksimum, ketidaksamaan akan berterusan.

Secara lebih luas, mRNA menjanjikan fajar baharu dalam bidang vaksinologi, memberi kita peluang untuk mencegah penyakit berjangkit lain, seperti menambah baik vaksin selesema, dan membangunkan vaksin untuk penyakit seperti malaria, HIV, dan batuk kering yang membunuh sejumlah besar pesakit dan agak tidak berkesan dengan kaedah konvensional. Penyakit seperti kanser, yang sebelum ini dianggap sukar untuk ditangani kerana kebarangkalian yang rendah untuk pembangunan vaksin dan keperluan untuk vaksin yang diperibadikan, kini boleh dipertimbangkan untuk pembangunan vaksin. mRNA bukan hanya mengenai vaksin. Berbilion dos mRNA yang telah kami suntikan kepada pesakit setakat ini telah membuktikan keselamatan mereka, membuka jalan kepada terapi RNA lain seperti penggantian protein, gangguan RNA dan CRISPR-Cas (kelompok biasa ulangan palindromik pendek interspaced dan endonucrenases Cas yang berkaitan) penyuntingan gen. Revolusi RNA baru sahaja bermula.

Pencapaian saintifik Weissman dan Kariko telah menyelamatkan berjuta-juta nyawa, dan perjalanan kerjaya Kariko bergerak, bukan kerana ia unik, tetapi kerana ia adalah universal. Seorang rakyat biasa dari negara Eropah Timur, dia berhijrah ke Amerika Syarikat untuk mengejar impian saintifiknya, hanya untuk bergelut dengan sistem pegangan AS, pembiayaan penyelidikan yang tidak menentu selama bertahun-tahun, dan penurunan pangkat. Dia juga bersetuju untuk mengambil potongan gaji untuk memastikan makmal berjalan dan meneruskan penyelidikannya. Perjalanan saintifik Kariko adalah satu perjalanan yang sukar, yang ramai wanita, pendatang dan minoriti yang bekerja di bidang akademik sudah biasa dengannya. Jika anda pernah bernasib baik untuk bertemu Dr. Kariko, dia merangkumi erti kerendahan hati; Mungkin kesusahan masa lalunya yang membuatkan dia tidak berasas.

Kerja keras dan pencapaian hebat Weissman dan Kariko mewakili setiap aspek proses saintifik. Tiada langkah, tiada batu. Kerja mereka panjang dan keras, memerlukan ketabahan, kebijaksanaan dan penglihatan. Walaupun kita tidak boleh lupa bahawa ramai orang di seluruh dunia masih tidak mempunyai akses kepada vaksin, mereka yang bernasib baik kerana mendapat vaksin COVID-19 bersyukur atas manfaat perlindungan vaksin. Tahniah kepada dua saintis asas yang kerja cemerlang mereka telah menjadikan vaksin mRNA menjadi kenyataan. Saya menyertai ramai orang lain dalam menyatakan rasa terima kasih yang tidak terhingga kepada mereka.