berita

Penyakit Alzheimer, kes paling biasa orang tua, telah melanda kebanyakan orang.

Salah satu cabaran dalam rawatan penyakit Alzheimer ialah penghantaran ubat terapeutik ke tisu otak dihadkan oleh penghalang darah-otak. Kajian mendapati bahawa ultrasound tertumpu intensiti rendah dipandu MRI boleh membuka halangan otak darah secara berbalik pada pesakit dengan penyakit Alzheimer atau gangguan neurologi lain, termasuk penyakit Parkinson, tumor otak, dan sklerosis lateral amyotrophic.

Percubaan bukti-konsep kecil baru-baru ini di Institut Rockefeller untuk Neurosains di West Virginia University menunjukkan bahawa pesakit dengan penyakit Alzheimer yang menerima infusi aducanumab dalam kombinasi dengan ultrasound terfokus membuka sementara halangan darah-otak secara ketara mengurangkan beban amiloid otak (Aβ) pada bahagian percubaan. Penyelidikan itu boleh membuka pintu baru kepada rawatan untuk gangguan otak.

Penghalang darah-otak melindungi otak daripada bahan berbahaya sambil membenarkan nutrien penting melaluinya. Tetapi penghalang darah-otak juga menghalang penghantaran ubat terapeutik ke otak, satu cabaran yang sangat akut apabila merawat penyakit Alzheimer. Apabila usia dunia semakin meningkat, bilangan penghidap penyakit Alzheimer semakin meningkat dari tahun ke tahun, dan pilihan rawatannya adalah terhad, meletakkan beban berat pada penjagaan kesihatan. Aducanumab ialah antibodi monoklonal pengikat beta amiloid (Aβ) yang telah diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Ubat-ubatan (FDA) AS untuk rawatan penyakit Alzheimer, tetapi penembusannya terhadap penghalang darah-otak adalah terhad.

Ultrasound terfokus menghasilkan gelombang mekanikal yang mendorong ayunan antara mampatan dan pencairan. Apabila disuntik ke dalam darah dan terdedah kepada medan ultrasonik, gelembung memampatkan dan mengembang lebih daripada tisu dan darah di sekelilingnya. Ayunan ini mewujudkan tekanan mekanikal pada dinding saluran darah, menyebabkan sambungan ketat antara sel endothelial meregang dan terbuka (Rajah di bawah). Akibatnya, integriti penghalang darah-otak terjejas, membolehkan molekul meresap ke dalam otak. Penghalang darah-otak sembuh sendiri dalam masa kira-kira enam jam.

Rajah menunjukkan kesan ultrasound berarah pada dinding kapilari apabila gelembung bersaiz mikrometer terdapat dalam saluran darah. Disebabkan oleh kebolehmampatan gas yang tinggi, gelembung mengecut dan mengembang lebih daripada tisu sekeliling, menyebabkan tekanan mekanikal pada sel endothelial. Proses ini menyebabkan sambungan rapat terbuka dan mungkin juga menyebabkan hujung astrosit jatuh dari dinding saluran darah, menjejaskan integriti penghalang darah-otak dan menggalakkan penyebaran antibodi. Di samping itu, sel-sel endothelial yang terdedah kepada ultrasound terfokus meningkatkan aktiviti pengangkutan vakuolar aktif mereka dan menekan fungsi pam efluks, dengan itu mengurangkan pelepasan antibodi otak. Rajah B menunjukkan jadual rawatan, yang termasuk tomografi berkomputer (CT) dan pengimejan resonans magnetik (MRI) untuk membangunkan pelan rawatan ultrasound, tomografi pelepasan positron 18F-flubitaban (PET) pada garis dasar, infusi antibodi sebelum rawatan ultrasound tertumpu dan infusi mikrovesikular semasa rawatan, dan pemantauan akustik terhadap penyerakan isyarat ultrabunyi mikrovesikular. Imej-imej yang diperoleh selepas rawatan ultrasound terfokus termasuk MRI dipertingkatkan kontras berwajaran T1, yang menunjukkan bahawa penghalang darah-otak terbuka di kawasan yang dirawat ultrasound. Imej kawasan yang sama selepas 24 hingga 48 jam rawatan ultrasound terfokus menunjukkan penyembuhan lengkap penghalang darah-otak. Imbasan PET 18F-flubitaban semasa susulan di salah seorang pesakit 26 minggu kemudian menunjukkan pengurangan tahap Aβ dalam otak selepas rawatan. Rajah C menunjukkan persediaan ultrasound terfokus berpandukan MRI semasa rawatan. Topi keledar transduser hemisfera mengandungi lebih daripada 1,000 sumber ultrasound yang menumpu kepada satu titik fokus di otak menggunakan panduan masa nyata daripada MRI

Pada tahun 2001, ultrasound terfokus pertama kali ditunjukkan untuk mendorong pembukaan penghalang darah-otak dalam kajian haiwan, dan kajian praklinikal seterusnya telah menunjukkan bahawa ultrasound terfokus boleh meningkatkan penghantaran dan keberkesanan ubat. Sejak itu, didapati bahawa ultrasound terfokus boleh membuka penghalang darah-otak dengan selamat pada pesakit Alzheimer yang tidak menerima ubat, dan juga boleh menghantar antibodi kepada metastasis otak kanser payudara.

Proses penghantaran gelembung mikro

Buih mikro ialah agen kontras ultrasound yang biasanya digunakan untuk memerhatikan aliran darah dan saluran darah dalam diagnosis ultrasound. Semasa terapi ultrasound, penggantungan gelembung bukan pirogenik bersalut fosfolipid bagi octafluoropropane disuntik secara intravena (Rajah 1B). Buih mikro sangat polidispersi, dengan diameter antara kurang daripada 1 μm hingga lebih daripada 10 μm. Octafluoropropane ialah gas stabil yang tidak dimetabolismekan dan boleh dikumuhkan melalui paru-paru. Cangkang lipid yang membungkus dan menstabilkan gelembung terdiri daripada tiga lipid manusia semulajadi yang dimetabolismekan dengan cara yang serupa dengan fosfolipid endogen.

Penjanaan ultrasound terfokus

Ultrasound terfokus dijana oleh topi keledar transduser hemisfera yang mengelilingi kepala pesakit (Rajah 1C). Topi keledar dilengkapi dengan 1024 sumber ultrasound yang dikawal secara bebas, yang secara semula jadi tertumpu di tengah hemisfera. Sumber ultrasound ini didorong oleh voltan frekuensi radio sinusoidal dan memancarkan gelombang ultrasonik berpandukan pengimejan resonans magnetik. Pesakit memakai topi keledar dan air degas beredar di sekeliling kepala untuk memudahkan penghantaran ultrasound. Ultrasound bergerak melalui kulit dan tengkorak ke sasaran otak.

Perubahan dalam ketebalan dan ketumpatan tengkorak akan menjejaskan penyebaran ultrasound, menyebabkan masa yang sedikit berbeza untuk ultrasound mencapai lesi. Herotan ini boleh diperbetulkan dengan memperoleh data tomografi berkomputer resolusi tinggi untuk mendapatkan maklumat tentang bentuk, ketebalan dan ketumpatan tengkorak. Model simulasi komputer boleh mengira anjakan fasa pampasan bagi setiap isyarat pemacu untuk memulihkan fokus tajam. Dengan mengawal fasa isyarat RF, ultrasound boleh difokuskan secara elektronik dan diposisikan untuk menutup sejumlah besar tisu tanpa menggerakkan susunan sumber ultrasound. Lokasi tisu sasaran ditentukan oleh pengimejan resonans magnetik kepala semasa memakai topi keledar. Isipadu sasaran diisi dengan grid tiga dimensi mata sauh ultrasonik, yang memancarkan gelombang ultrasonik pada setiap titik sauh selama 5-10 ms, berulang setiap 3 saat. Kuasa ultrasonik ditingkatkan secara beransur-ansur sehingga isyarat penyebaran gelembung yang dikehendaki dikesan, dan kemudian ditahan selama 120 saat. Proses ini diulang pada jerat lain sehingga isipadu sasaran ditutup sepenuhnya.

Membuka penghalang darah-otak memerlukan amplitud gelombang bunyi untuk melebihi ambang tertentu, di mana kebolehtelapan penghalang meningkat dengan peningkatan amplitud tekanan sehingga kerosakan tisu berlaku, dimanifestasikan sebagai eksosmosis eritrosit, pendarahan, apoptosis, dan nekrosis, yang semuanya sering dikaitkan dengan keruntuhan gelembung (dipanggil inerti). Ambang bergantung pada saiz buih mikro dan bahan cangkerang. Dengan mengesan dan mentafsir isyarat ultrasonik yang bertaburan oleh buih mikro, pendedahan boleh disimpan dalam julat yang selamat.

Selepas rawatan ultrasound, MRI berwajaran T1 dengan agen kontras digunakan untuk menentukan sama ada penghalang darah-otak terbuka di lokasi sasaran, dan imej berwajaran T2 digunakan untuk mengesahkan sama ada ekstravasasi atau pendarahan berlaku. Pemerhatian ini memberikan panduan untuk melaraskan rawatan lain, jika perlu.

Penilaian dan prospek kesan terapeutik

Para penyelidik mengukur kesan rawatan pada beban Aβ otak dengan membandingkan tomografi pelepasan positron 18F-flubitaban sebelum dan selepas rawatan untuk menilai perbezaan dalam volum Aβ antara kawasan yang dirawat dan kawasan A yang serupa di sisi bertentangan. Penyelidikan sebelumnya oleh pasukan yang sama telah menunjukkan bahawa hanya memfokuskan ultrasound boleh mengurangkan sedikit tahap Aβ. Pengurangan yang diperhatikan dalam percubaan ini adalah lebih besar daripada kajian terdahulu.

Pada masa hadapan, memperluaskan rawatan kepada kedua-dua belah otak akan menjadi penting untuk menilai keberkesanannya dalam melambatkan perkembangan penyakit. Di samping itu, lebih banyak penyelidikan diperlukan untuk menentukan keselamatan dan keberkesanan jangka panjang, dan peranti terapeutik kos efektif yang tidak bergantung pada panduan MRI dalam talian mesti dibangunkan untuk ketersediaan yang lebih luas. Namun, penemuan telah mencetuskan keyakinan bahawa rawatan dan ubat-ubatan yang membersihkan Aβ akhirnya boleh memperlahankan perkembangan Alzheimer.