Cachexia adalah penyakit sistemik yang dicirikan oleh penurunan berat badan, atrofi otot dan tisu adiposa, dan keradangan sistemik. Cachexia adalah salah satu komplikasi dan punca kematian utama pesakit kanser. Selain kanser, cachexia boleh disebabkan oleh pelbagai penyakit kronik, bukan malignan, termasuk kegagalan jantung, kegagalan buah pinggang, penyakit pulmonari obstruktif kronik, penyakit saraf, AIDS, dan arthritis rheumatoid. Dianggarkan bahawa insiden cachexia dalam pesakit kanser boleh mencapai 25% hingga 70%, yang secara serius menjejaskan kualiti hidup pesakit (QOL) dan memburukkan lagi ketoksikan berkaitan rawatan.
Intervensi cachexia yang berkesan adalah sangat penting untuk meningkatkan kualiti hidup dan prognosis pesakit kanser. Walau bagaimanapun, walaupun terdapat beberapa kemajuan dalam kajian mekanisme patofisiologi cachexia, banyak ubat yang dibangunkan berdasarkan mekanisme yang mungkin hanya sebahagiannya berkesan atau tidak berkesan. Pada masa ini tiada rawatan berkesan yang diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Ubat AS (FDA).
Terdapat banyak sebab untuk kegagalan ujian klinikal ke atas cachexia, dan sebab asasnya mungkin terletak pada kekurangan pemahaman yang menyeluruh tentang mekanisme dan perjalanan semula jadi cachexia. Baru-baru ini, Profesor Xiao Ruiping dan penyelidik Hu Xinli dari Kolej Teknologi Masa Depan Universiti Peking bersama-sama menerbitkan artikel dalam Metabolisme Alam, mendedahkan peranan penting laluan laktik-GPR81 dalam kejadian cachexia kanser, memberikan idea baharu untuk rawatan cachexia. Kami meringkaskan ini dengan mensintesis kertas daripada Nat Metab, Sains, Nat Rev Clin Oncol dan jurnal lain.
Penurunan berat badan biasanya disebabkan oleh pengurangan pengambilan makanan dan/atau peningkatan perbelanjaan tenaga. Kajian terdahulu telah mencadangkan bahawa perubahan fisiologi dalam cachexia yang berkaitan dengan tumor ini didorong oleh sitokin tertentu yang dirembeskan oleh persekitaran mikro tumor. Sebagai contoh, faktor seperti faktor pembezaan pertumbuhan 15 (GDF15), lipocalin-2 dan protein seperti insulin 3 (INSL3) boleh menghalang pengambilan makanan dengan mengikat tapak pengawalseliaan selera dalam sistem saraf pusat, yang membawa kepada anoreksia pada pesakit. IL-6, PTHrP, aktivin A dan faktor lain mendorong penurunan berat badan dan atrofi tisu dengan mengaktifkan laluan katabolik dan meningkatkan perbelanjaan tenaga. Pada masa ini, penyelidikan mengenai mekanisme cachexia telah tertumpu terutamanya pada protein yang dirembeskan ini, dan beberapa kajian telah melibatkan hubungan antara metabolit tumor dan cachexia. Profesor Xiao Ruiping dan penyelidik Hu Xinli telah mengambil pendekatan baru untuk mendedahkan mekanisme penting cachexia berkaitan tumor dari perspektif metabolit tumor
Pertama, pasukan Profesor Xiao Ruiping menyaring beribu-ribu metabolit dalam darah kawalan sihat dan model tikus cachexia kanser paru-paru, dan mendapati bahawa asid laktik adalah metabolit yang paling ketara tinggi pada tikus dengan cachexia. Tahap asid laktik serum meningkat dengan pertumbuhan tumor, dan menunjukkan korelasi yang kuat dengan perubahan berat tikus yang membawa tumor. Sampel serum yang dikumpul daripada pesakit kanser paru-paru mengesahkan bahawa asid laktik juga memainkan peranan penting dalam perkembangan cachexia kanser manusia.
Untuk menentukan sama ada tahap asid laktik yang tinggi menyebabkan cachexia, pasukan penyelidik menghantar asid laktik ke darah tikus yang sihat melalui pam osmotik yang ditanam di bawah kulit, secara buatan meningkatkan tahap asid laktik serum ke tahap tikus dengan cachexia. Selepas 2 minggu, tikus membangunkan fenotip tipikal cachexia, seperti penurunan berat badan, lemak dan atrofi tisu otot. Keputusan ini menunjukkan bahawa pembentukan semula lemak yang disebabkan oleh laktat adalah serupa dengan yang disebabkan oleh sel-sel kanser. Laktat bukan sahaja metabolit ciri cachexia kanser, tetapi juga pengantara utama fenotip hiperkatabolik yang disebabkan oleh kanser.
Seterusnya, mereka mendapati bahawa penghapusan reseptor laktat GPR81 adalah berkesan dalam mengurangkan tumor dan manifestasi cachexia yang disebabkan oleh laktat serum tanpa menjejaskan tahap laktat serum. Oleh kerana GPR81 sangat dinyatakan dalam tisu adiposa dan perubahan dalam tisu adiposa lebih awal daripada otot rangka semasa perkembangan cachexia, kesan kalah mati khusus GPR81 dalam tisu adiposa tetikus adalah serupa dengan kalah mati sistemik, meningkatkan penurunan berat badan yang disebabkan oleh tumor dan penggunaan lemak dan otot rangka. Ini menunjukkan bahawa GPR81 dalam tisu adiposa diperlukan untuk perkembangan cachexia kanser yang didorong oleh asid laktik.
Kajian lanjut mengesahkan bahawa selepas mengikat GPR81, molekul asid laktik memacu Browning lemak, lipolisis dan meningkatkan pengeluaran haba sistemik melalui laluan isyarat Gβγ-RhoA/ROCK1-p38, dan bukannya laluan PKA klasik.
Walaupun keputusan yang menjanjikan dalam patogenesis cachexia berkaitan kanser, penemuan ini masih belum diterjemahkan ke dalam rawatan yang berkesan, jadi pada masa ini tiada standard rawatan untuk pesakit ini, tetapi sesetengah masyarakat, seperti ESMO dan Persatuan Pemakanan dan Metabolisme Klinikal Eropah, telah membangunkan garis panduan klinikal. Pada masa ini, garis panduan antarabangsa amat mengesyorkan menggalakkan metabolisme dan mengurangkan katabolisme melalui pendekatan seperti pemakanan, senaman dan ubat-ubatan
Masa siaran: Apr-28-2024