berita

Hiperlipidemia campuran dicirikan oleh peningkatan paras plasma lipoprotein berketumpatan rendah (LDL) dan lipoprotein yang kaya dengan trigliserida, yang membawa kepada peningkatan risiko penyakit kardiovaskular aterosklerotik dalam populasi pesakit ini.
ANGPTL3 menghalang lipoprotein lipase dan endosepiase, serta pengambilan lipoprotein yang kaya dengan trigliserida oleh hati. Pembawa varian tidak aktif ANGPTL3 mempunyai tahap trigliserida, kolesterol LDL, kolesterol lipoprotein berketumpatan tinggi (HDL) dan kolesterol bukan HDL yang lebih rendah, serta risiko penyakit kardiovaskular aterosklerotik yang lebih rendah. zodasiran ialah ubat RNA (RNAi) kecil yang mengganggu yang menyasarkan ekspresi ANGPTL3 dalam hati.

Hiperlipidemia campuran merujuk kepada peningkatan paras kolesterol lipoprotein berketumpatan rendah (LDL-C) dan lipoprotein yang kaya dengan trigliserida. Lipoprotein yang kaya dengan trigliserida (termasuk kilomikron, lipoprotein ketumpatan sangat rendah (VLDL), dan kolesterol sisa) memainkan peranan penting dalam perkembangan penyakit aterosklerotik. Tiada rawatan berkesan untuk hiperlipidemia campuran.
Bates diketahui dapat mengurangkan tahap trigliserida (TG), tetapi pengurangannya adalah terhad. Pada masa yang sama, ubat penurun TG termasuk Bates (seperti asid asetik eicosapentaenoic, dll.) tidak mempunyai kesan ketara ke atas risiko penyakit aterosklerotik yang disebabkan oleh paras kolesterol sisa yang tinggi. Di samping itu, kajian terdahulu pada pesakit yang telah mengambil statin telah menunjukkan bahawa gabungan ubat penurun TG tidak mengurangkan risiko kejadian kardiovaskular. Faktor-faktor ini menjadikan rawatan hiperlipidemia campuran sangat sukar.
ANGPTL3 (protein seperti angiopoietin 3) mengawal metabolisme lipid dan lipoprotein, termasuk TG dan kolesterol lipoprotein bukan berketumpatan tinggi (HDL-C), dengan menghalang lipoprotein lipase, endosepiase dan lipoprotein berketumpatan rendah (LDL) yang bergantung kepada reseptor lipoprotein hepatik secara berbalik. Telah didapati bahawa varian penyahaktifan ANGPTL3 membawa kepada peningkatan lipoprotein lipase dan aktiviti endosepiase, yang seterusnya membawa kepada paras lipoprotein plasma yang rendah dalam kebanyakan kes, Ini termasuk lipoprotein yang kaya dengan trigliserida (iaitu Chylomicrons, baki kolesterol, VLDL, lipoprotein ketumpatan sederhana [IDL]), lipoprotein HDL, lipoprotein HDL, lipoprotein HDL, lipoprotein ketumpatan tinggi mereka. komponen. Orang heterozigot yang membawa varian ini mempunyai kira-kira 40% pengurangan risiko penyakit aterosklerotik, dan tiada fenotip klinikal yang buruk telah ditemui. ANGPTL3 diekspresikan dalam hati, dan terapi pembungkaman gen yang menyasarkan mRNAnya, yang dikenali sebagai ubat RNA gangguan kecil (siRNA), merupakan rawatan hibrid yang menjanjikan untuk hiperlipidemia.
Pada 12 September 2024, New England Journal of Medicine (NEJM) menerbitkan kajian ARCHES 2 yang mengesahkan bahawa ubat siRNA zodasiran secara signifikan mengurangkan tahap TG pada pesakit dengan hiperlipidemia campuran [1]. ARCHES-2 ialah percubaan fasa 2b penerokaan julat dos dua buta, terkawal plasebo. Sejumlah 204 pesakit dengan hiperlipidemia campuran (tahap TG berpuasa 150-499 mg/dL, tahap LDL-C ³70 mg/dL atau tahap bukan HDL-C ³100 mg/dL) telah didaftarkan. Mereka dibahagikan kepada kumpulan zodasiran 50 mg, kumpulan 100 mg, kumpulan 200 mg dan kumpulan kawalan plasebo. Pesakit menerima suntikan subkutaneus pada minggu 1 dan 12, dan menerima profilaksis susulan sehingga minggu 36.
Titik akhir utama ialah peratusan perubahan dalam TG dari garis dasar ke minggu 24. Kajian mendapati bahawa pada minggu ke-24, tahap TG dalam kumpulan zodasiran telah dikurangkan dengan ketara dalam cara yang bergantung kepada dos (tahap TG dalam setiap kumpulan dos dikurangkan masing-masing sebanyak 51, 57 dan 63 mata peratusan, berbanding dengan kumpulan plasebo) (P<0.001 untuk semua perbandingan). ANGPTL3 juga menurun sebanyak 54 mata peratusan, 70 mata peratusan dan 74 mata peratusan, masing-masing. Tahap bukan hdl-c menurun sebanyak 29 mata peratusan, 29 mata peratusan dan 36 mata peratusan, tahap apolipoprotein B menurun sebanyak 19 mata peratusan, 15 mata peratusan dan 22 mata peratusan, dan tahap LDL-C menurun sebanyak 16 mata peratusan, 14 mata peratusan, dan 20 mata peratusan, masing-masing sehingga minggu ke-6 dan 20 peratusan ini berterusan. Pada minggu ke-24, zodasiran
Dalam 88% pesakit dalam kumpulan 200 mg, TG berpuasa telah jatuh ke julat normal.

Anak panah merah pada hari 1 dan 12 menunjukkan pentadbiran zodasiran atau plasebo.

Tahap TG puasa menurun kepada normal pada minggu ke-24 (150
mg/dL atau kurang)
Setiap tiang mewakili seorang pesakit.

Kajian itu juga mendapati bahawa zotasiran adalah selamat dalam semua kumpulan dos, dengan hanya 2 pesakit yang menghentikan kajian disebabkan oleh kejadian buruk (1 dalam kumpulan plasebo dan 1 dalam kumpulan 100 mg zotasiran). Semua kejadian buruk yang serius dalam kumpulan zotasiran pulih menjelang akhir kajian, dan terdapat satu kematian dalam kumpulan plasebo. Satu-satunya kejadian buruk yang membimbangkan ialah peningkatan dalam HBA1c dalam kumpulan zotasiran 200 mg berbanding dengan plasebo (perubahan min dari garis dasar ke minggu 24 [±SD], 0.38±0.66% vs. -0.03±0.88% pada pesakit diabetes yang sedia ada). Pesakit tanpa diabetes ialah 0.12±0.19% berbanding -0.03±0.19%).
Khususnya, hampir semua pesakit dalam kajian (96%) telah dirawat dengan statin (37% daripadanya adalah statin dos tinggi), 1% sedang dirawat dengan perencat enzim subtilysin 9 penukar proprotein (PCSK9i), dan 21% dirawat dengan fibrat. Oleh itu, penambahan zodasiran berdasarkan rejimen rawatan konvensional semasa masih mencapai kesan penurunan lipid yang besar, yang menyediakan rejimen baru untuk rawatan hiperlipidemia campuran pada masa hadapan.
Pada minggu ke-24, dos maksimum 200 mg zotasiran dalam kajian mengurangkan tahap kolesterol sisa sebanyak 34.4 mg/dL berbanding plasebo. Berdasarkan model semasa, pengurangan ini dijangka mengurangkan kesan buruk jantung utama sebanyak 20 peratus. zodasiran mempunyai potensi untuk digunakan sebagai monoterapi untuk semua komponen lipoprotein untuk mengurangkan risiko kejadian kardiovaskular pada pesakit. Oleh itu kajian lanjut adalah perlu untuk menentukan potensi ubat ini dalam mengurangkan risiko penyakit aterosklerotik.
Kajian MUIR Fasa 2b, dua buta, rawak, terkawal plasebo, diterbitkan serentak di NEJM, menggunakan ubat siRNA lain, plozasiran, untuk merawat hiperlipidemia bercampur [2]. plozasiran direka untuk mengurangkan ekspresi APOC3, pengekodan gen apolipoprotein C3 (APOC3), pengawal selia metabolisme TG, dalam hati, dengan itu mengurangkan tahap kolesterol TG dan sisa. Pengurangan dalam TG dan paras kolesterol sisa yang diperhatikan dalam kajian adalah serupa dengan yang terdapat dalam kajian ARCHES-2. Oleh itu, spekulasi bahawa pada pesakit dengan hiperlipidemia campuran, kedua-dua ubat mempunyai kesan yang sama dalam mengurangkan tahap lipoprotein yang kaya dengan trigliserida dan kolesterol sisa.
Keputusan dua kajian siRNA menunjukkan bahawa ini adalah kelas ubat yang sangat menjanjikan yang akan membawa pilihan baru untuk rawatan hiperlipidemia campuran dan meningkatkan hasil kardiovaskular pada pesakit.