berita

Walaupun agak jarang, kejadian keseluruhan penyimpanan lisosom adalah kira-kira 1 dalam setiap 5,000 kelahiran hidup. Di samping itu, daripada hampir 70 gangguan penyimpanan lisosom yang diketahui, 70% menjejaskan sistem saraf pusat. Gangguan gen tunggal ini menyebabkan disfungsi lisosom, mengakibatkan ketidakstabilan metabolik, disregulasi protein sasaran mamalia rapamycin (mTOR, yang biasanya menghalang keradangan), autophagy terjejas, dan kematian sel saraf. Beberapa terapi yang menyasarkan mekanisme patologi yang mendasari penyakit penyimpanan lisosom telah diluluskan atau sedang dibangunkan, termasuk terapi penggantian enzim, terapi pengurangan substrat, terapi pendamping molekul, terapi gen, penyuntingan gen, dan terapi neuroprotektif

Penyakit Niemann-pick jenis C ialah gangguan pengangkutan kolesterol selular simpanan lisosom yang disebabkan oleh mutasi dwi-lelik sama ada dalam NPC1 (95%) atau NPC2 (5%). Gejala jenis C penyakit Niemann-Pick termasuk kemerosotan neurologi yang cepat dan membawa maut pada masa bayi, manakala bentuk permulaan juvana, juvana dan dewasa lewat termasuk splenomegali, lumpuh pandangan supranuklear dan ataxia serebelar, disartikulasi, dan demensia progresif.

Dalam isu jurnal ini, Bremova-Ertl et al melaporkan keputusan ujian silang dua buta, terkawal plasebo, percubaan silang. Percubaan menggunakan agen pelindung saraf yang berpotensi, analog asid amino N-acetyl-L-leucine (NALL), untuk merawat penyakit Niemann-Pick jenis C. Mereka merekrut 60 pesakit remaja dan dewasa yang bergejala dan hasilnya menunjukkan peningkatan yang ketara dalam jumlah skor (titik akhir utama) Penilaian Ataxia dan Skala Penilaian.

Ujian klinikal N-acetyl-DL-leucine (Tanganil), rasemik NALL dan n-acetyl-D-leucine, nampaknya sebahagian besarnya didorong oleh pengalaman: mekanisme tindakan belum dijelaskan dengan jelas. N-acetyl-dl-leucine telah diluluskan untuk rawatan vertigo akut sejak tahun 1950-an; Model haiwan mencadangkan bahawa ubat itu berfungsi dengan mengimbangi semula overpolarization dan depolarization neuron vestibular medial. Selepas itu, Strupp et al. melaporkan hasil kajian jangka pendek di mana mereka memerhatikan peningkatan dalam gejala dalam 13 pesakit dengan ataxia cerebellar degeneratif pelbagai etiologi, penemuan yang mencetuskan minat untuk melihat semula ubat itu.

Mekanisme di mana n-acetyl-DL-leucine meningkatkan fungsi saraf masih belum jelas, tetapi penemuan dalam dua model tetikus, satu daripada penyakit Niemann-Pick jenis C dan satu lagi gangguan penyimpanan ganglioside GM2 Varian O (penyakit Sandhoff), satu lagi penyakit lysosomal neurodegenerative, telah mendorong perhatian untuk beralih kepada NALL. Secara khusus, kemandirian tikus Npc1-/- yang dirawat dengan n-acetyl-DL-leucine atau NALL (L-enantiomers) bertambah baik, manakala survival tikus yang dirawat dengan n-acetyl-D-leucine (D-enantiomers) tidak, menunjukkan bahawa NALL ialah bentuk aktif ubat. Dalam kajian yang sama terhadap varian gangguan penyimpanan ganglioside GM2 O (Hexb-/-), n-acetyl-DL-leucine menghasilkan lanjutan jangka hayat yang sederhana tetapi ketara pada tikus.

Untuk meneroka mekanisme tindakan n-acetyl-DL-leucine, para penyelidik menyiasat laluan metabolik leucine dengan mengukur metabolit dalam tisu cerebellar haiwan mutan. Dalam model O varian gangguan penyimpanan ganglioside GM2, n-acetyl-DL-leucine menormalkan metabolisme glukosa dan glutamat, meningkatkan autophagy, dan meningkatkan tahap superoksida dismutase (penyerap oksigen aktif). Dalam model C penyakit Niemann-Pick, perubahan dalam metabolisme glukosa dan antioksidan dan peningkatan dalam metabolisme tenaga mitokondria diperhatikan. Walaupun L-leucine adalah pengaktif mTOR yang kuat, tiada perubahan dalam tahap atau fosforilasi mTOR selepas rawatan dengan n-acetyl-DL-leucine atau enantiomernya dalam sama ada model tetikus.

Kesan neuroprotektif NALL telah diperhatikan dalam model tetikus kecederaan otak akibat perlanggaran kortikal. Kesan ini termasuk menurunkan penanda neuroinflamasi, mengurangkan kematian sel kortikal, dan meningkatkan fluks autophagy. Selepas rawatan NALL, fungsi motor dan kognitif tikus yang cedera telah dipulihkan dan saiz lesi dikurangkan.

Tindak balas keradangan sistem saraf pusat adalah ciri kebanyakan gangguan penyimpanan lisosom neurodegeneratif. Jika keradangan saraf boleh dikurangkan dengan rawatan NALL, gejala klinikal banyak, jika tidak semua, gangguan penyimpanan lisosom neurodegeneratif boleh diperbaiki. Seperti yang ditunjukkan oleh kajian ini, NALL juga dijangka mempunyai sinergi dengan terapi lain untuk penyakit penyimpanan lisosom.

Banyak gangguan penyimpanan lisosom juga dikaitkan dengan ataxia cerebellar. Menurut kajian antarabangsa yang melibatkan kanak-kanak dan orang dewasa dengan gangguan penyimpanan ganglioside GM2 (penyakit Tay-Sachs dan penyakit Sandhoff), ataksia berkurangan dan koordinasi motor halus bertambah baik selepas rawatan NALL. Walau bagaimanapun, percubaan terkawal plasebo yang besar, berbilang pusat, buta dua kali ganda, rawak, menunjukkan bahawa n-acetyl-DL-leucine tidak berkesan secara klinikal pada pesakit dengan ataxia cerebellar campuran (diwarisi, tidak diwarisi, dan tidak dapat dijelaskan). Dapatan ini menunjukkan bahawa keberkesanan hanya boleh diperhatikan dalam ujian yang melibatkan pesakit dengan ataxia cerebellar yang diwarisi dan mekanisme tindakan yang berkaitan dianalisis. Di samping itu, kerana NALL mengurangkan keradangan saraf, yang boleh membawa kepada kecederaan otak traumatik, percubaan NALL untuk rawatan kecederaan otak traumatik boleh dipertimbangkan.