berita

Terapi sel T reseptor antigen chimeric (CAR) telah menjadi rawatan penting untuk keganasan hematologi berulang atau refraktori. Pada masa ini, terdapat enam produk auto-CAR T yang diluluskan untuk pasaran di Amerika Syarikat, manakala terdapat empat produk CAR-T yang disenaraikan di China. Di samping itu, pelbagai produk CAR-T autologous dan alogenik sedang dibangunkan. Syarikat farmaseutikal dengan produk generasi akan datang ini sedang berusaha untuk meningkatkan keberkesanan dan keselamatan terapi sedia ada untuk keganasan hematologi sambil menyasarkan tumor pepejal. Sel T CAR juga sedang dibangunkan untuk merawat penyakit bukan malignan seperti penyakit autoimun.

Kos CAR T adalah tinggi (pada masa ini, kos CAR T/ CAR di Amerika Syarikat ialah antara 370,000 dan 530,000 dolar AS, dan produk CAR-T termurah di China ialah 999,000 yuan/kereta). Selain itu, kejadian tindak balas toksik yang teruk yang tinggi (terutamanya sindrom neurotoksik berkaitan sel immunoeffector gred 3/4 [ICANS] dan sindrom pelepasan sitokin [CRS]) telah menjadi halangan utama bagi mereka yang berpendapatan rendah dan sederhana untuk menerima terapi sel T CAR.

Baru-baru ini, Institut Teknologi India Mumbai dan Hospital Memorial Mumbai Tata bekerjasama untuk membangunkan produk CD19 CAR T baharu yang dimanusiakan (NexCAR19), keberkesanannya adalah serupa dengan produk sedia ada, tetapi keselamatan yang lebih baik, yang paling penting ialah kosnya hanya satu per sepuluh daripada produk serupa Amerika Syarikat.

Seperti empat daripada enam terapi CAR T yang diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA), NexCAR19 juga menyasarkan CD19. Walau bagaimanapun, dalam produk yang diluluskan secara komersial di Amerika Syarikat, serpihan antibodi pada penghujung CAR biasanya berasal daripada tikus, yang mengehadkan kegigihannya kerana sistem imun mengiktirafnya sebagai asing dan akhirnya membersihkannya. NexCAR19 menambah protein manusia ke hujung antibodi tetikus.

Kajian makmal telah menunjukkan bahawa aktiviti antitumor Kereta "bermanusia" adalah setanding dengan kereta yang berasal dari murine, tetapi dengan tahap pengeluaran sitokin teraruh yang lebih rendah. Akibatnya, pesakit mempunyai risiko yang berkurangan untuk mengalami CRS yang teruk selepas menerima terapi CAR T, yang bermaksud bahawa keselamatan dipertingkatkan.

Untuk mengurangkan kos, pasukan penyelidik NexCAR19 membangun, menguji dan mengeluarkan produk sepenuhnya di India, di mana buruh lebih murah berbanding di negara berpendapatan tinggi.
Untuk memperkenalkan CAR ke dalam sel T, penyelidik biasanya menggunakan lentivirus, tetapi lentivirus mahal. Di Amerika Syarikat, membeli vektor lentiviral yang mencukupi untuk percubaan 50 orang boleh menelan kos $800,000. Para saintis di syarikat pembangunan NexCAR19 mencipta kenderaan penghantaran gen itu sendiri, mengurangkan kos secara mendadak. Di samping itu, pasukan penyelidik India telah menemui cara yang lebih murah untuk menghasilkan sel kejuruteraan secara besar-besaran, mengelakkan penggunaan mesin automatik yang mahal. NexCAR19 kini berharga kira-kira $48,000 seunit, atau sepersepuluh daripada kos rakan sejawatannya di AS. Menurut ketua syarikat yang membangunkan NexCAR19, kos produk itu dijangka akan terus dikurangkan pada masa hadapan.

Akhir sekali, peningkatan keselamatan rawatan ini berbanding produk lain yang diluluskan FDA bermakna kebanyakan pesakit tidak perlu pulih di unit rawatan rapi selepas menerima rawatan, seterusnya mengurangkan kos untuk pesakit.

Hasmukh Jain, pakar onkologi perubatan di Pusat Memorial Tata di Mumbai, melaporkan analisis data gabungan ujian Fasa 1 dan Fasa 2 NexCAR19 pada mesyuarat tahunan Persatuan Hematologi Amerika (ASH) 2023.
Percubaan Fasa 1 (n=10) ialah percubaan pusat tunggal yang direka untuk menguji keselamatan dos sel T CAR 1×107 hingga 5×109 pada pesakit dengan limfoma sel B besar (r/r DLBCL) yang berulang/refraktori, mengubah limfoma folikel (tFL), dan limfoma sel B besar mediastinal primer (PMBCL). Percubaan Fasa 2 (n=50) adalah kajian lengan tunggal, multicenter yang mendaftarkan pesakit ≥15 tahun dengan keganasan sel B r/r, termasuk limfoma sel B yang agresif dan ghaib dan leukemia limfoblastik akut. Pesakit diberi NexCAR19 dua hari selepas menerima fludarabine ditambah cyclophosphamide. Dos sasaran ialah ≥5×107/kg sel T CAR. Titik akhir utama ialah kadar tindak balas objektif (ORR), dan titik akhir sekunder termasuk tempoh tindak balas, kejadian buruk, survival tanpa perkembangan (PFS) dan kemandirian keseluruhan (OS).
Sebanyak 47 pesakit telah dirawat dengan NexCAR19, 43 daripadanya menerima dos sasaran. Sejumlah 33/43 (78%) pesakit menyelesaikan penilaian pasca infusi selama 28 hari. ORR ialah 70% (23/33), di mana 58% (19/33) mencapai respons lengkap (CR). Dalam kohort limfoma, ORR ialah 71% (17/24) dan CR ialah 54% (13/24). Dalam kohort leukemia, kadar CR adalah 66% (6/9, MRD-negatif dalam 5 kes). Masa susulan median untuk pesakit yang boleh dinilai ialah 57 hari (21 hingga 453 hari). Pada susulan 3 - dan 12 bulan, kesemua sembilan pesakit dan tiga perempat pesakit mengekalkan remisi.
Tiada kematian berkaitan rawatan. Tiada pesakit mempunyai sebarang tahap ICANS. 22/33 (66%) pesakit mengembangkan CRS (61% gred 1/2 dan 6% gred 3/4). Terutama, tiada CRS di atas gred 3 hadir dalam kohort limfoma. Sitopenia gred 3/4 hadir dalam semua kes. Tempoh median neutropenia ialah 7 hari. Pada hari ke-28, neutropenia gred 3/4 diperhatikan dalam 11/33 pesakit (33%) dan trombositopenia gred 3/4 diperhatikan dalam 7/33 pesakit (21%). Hanya 1 pesakit (3%) memerlukan kemasukan ke unit rawatan rapi, 2 pesakit (6%) memerlukan sokongan vasopressor, 18 pesakit (55%) menerima tolumab, dengan median 1 (1-4) dan 5 pesakit (15%) menerima glucocorticoids. Tempoh median tinggal ialah 8 hari (7-19 hari).
Analisis data komprehensif ini menunjukkan bahawa NexCAR19 mempunyai profil keberkesanan dan keselamatan yang baik dalam keganasan sel B r/r. Ia tidak mempunyai ICANS, tempoh sitopenia yang lebih pendek, dan insiden gred 3/4 CRS yang lebih rendah, menjadikannya salah satu produk terapi sel T CD19 CAR T paling selamat. Ubat ini membantu meningkatkan kemudahan penggunaan terapi sel T CAR dalam pelbagai penyakit.
Pada ASH 2023, penulis lain melaporkan tentang penggunaan sumber perubatan dalam percubaan fasa 1/2 dan kos yang berkaitan dengan rawatan NexCAR19. Anggaran kos pengeluaran NexCAR19 pada 300 pesakit setahun dalam model pengeluaran serantau adalah kira-kira $15,000 setiap pesakit. Di hospital akademik, purata kos pengurusan klinikal (sehingga susulan terakhir) bagi setiap pesakit ialah kira-kira $4,400 (kira-kira $4,000 untuk limfoma dan $5,565 untuk B-ALL). Hanya kira-kira 14 peratus daripada kos ini adalah untuk penginapan hospital.