berita

Kanser paru-paru bukan sel kecil (NSCLC) menyumbang kira-kira 80%-85% daripada jumlah keseluruhan kanser paru-paru, dan reseksi pembedahan adalah cara paling berkesan untuk rawatan radikal NSCLC awal. Walau bagaimanapun, dengan hanya pengurangan 15% dalam pengulangan dan peningkatan 5% dalam kelangsungan hidup 5 tahun selepas kemoterapi perioperatif, terdapat keperluan klinikal yang besar yang tidak dapat dipenuhi.

Imunoterapi perioperatif untuk NSCLC ialah hotspot penyelidikan baharu dalam beberapa tahun kebelakangan ini, dan keputusan beberapa ujian terkawal rawak fasa 3 telah menetapkan kedudukan penting imunoterapi perioperatif.

Imunoterapi untuk pesakit kanser paru-paru bukan sel kecil (NSCLC) peringkat awal yang boleh dikendalikan telah mencapai kemajuan yang ketara dalam beberapa tahun kebelakangan ini, dan strategi rawatan ini bukan sahaja memanjangkan kemandirian pesakit, tetapi juga meningkatkan kualiti hidup, menyediakan suplemen yang berkesan untuk pembedahan tradisional

Bergantung pada masa imunoterapi diberikan, terdapat tiga corak utama imunoterapi dalam rawatan NSCLC peringkat awal yang boleh dikendalikan:

1. Imunoterapi neoadjuvant sahaja: Imunoterapi dilakukan sebelum pembedahan untuk mengurangkan saiz tumor dan mengurangkan risiko berulang. Kajian CheckMate 816 [1] menunjukkan bahawa imunoterapi yang digabungkan dengan kemoterapi telah meningkatkan kelangsungan hidup bebas peristiwa (EFS) dengan ketara dalam fasa neoadjuvant berbanding kemoterapi sahaja. Di samping itu, imunoterapi neoadjuvant juga boleh mengurangkan kadar berulang sambil meningkatkan kadar tindak balas lengkap patologi (pCR) pesakit, dengan itu mengurangkan kemungkinan berulang selepas pembedahan.
2. Imunoterapi perioperatif (neoadjuvant + adjuvant): Dalam mod ini, imunoterapi diberikan sebelum dan selepas pembedahan untuk memaksimumkan kesan antitumornya dan seterusnya membuang sisa luka yang minimum selepas pembedahan. Matlamat teras model rawatan ini adalah untuk meningkatkan kelangsungan hidup jangka panjang dan kadar penyembuhan bagi pesakit tumor dengan menggabungkan imunoterapi pada peringkat neoadjuvant (pra-operasi) dan adjuvant (pasca-operasi). Keykeynote 671 ialah wakil model ini [2]. Sebagai satu-satunya percubaan terkawal rawak (RCT) dengan titik akhir EFS dan OS yang positif, ia menilai keberkesanan palizumab yang digabungkan dengan kemoterapi dalam peringkat Ⅱ, ⅢA, dan ⅢB (N2) pesakit NSCLC perioperatif. Berbanding dengan kemoterapi sahaja, pembrolizumab digabungkan dengan kemoterapi memanjangkan median EFS sebanyak 2.5 tahun dan mengurangkan risiko perkembangan penyakit, berulang atau kematian sebanyak 41%; KEYNOTE-671 juga merupakan kajian imunoterapi pertama yang menunjukkan manfaat kelangsungan hidup (OS) keseluruhan dalam NSCLC yang boleh direseksi, dengan pengurangan 28% dalam risiko kematian (HR, 0.72), satu peristiwa penting dalam imunoterapi neoadjuvant dan adjuvant untuk NSCLC peringkat awal yang boleh dikendalikan

3. Imunoterapi adjuvant sahaja: Dalam mod ini, pesakit tidak menerima rawatan dadah sebelum pembedahan, dan immunodrugs digunakan selepas pembedahan untuk mencegah berulangnya tumor sisa, yang sesuai untuk pesakit yang mempunyai risiko berulang yang tinggi. Kajian IMpower010 menilai keberkesanan attilizumab adjuvant pasca operasi berbanding terapi sokongan optimum pada pesakit dengan tahap IB yang direseksi sepenuhnya kepada IIIA (AJCC edisi ke-7) NSCLC [3]. Keputusan menunjukkan bahawa terapi tambahan dengan attilizumab memanjangkan kemandirian bebas penyakit (DFS) secara signifikan dalam pesakit positif PD-L1 pada peringkat ⅱ hingga ⅢA. Di samping itu, kajian KEYNOTE-091/PEARLS menilai kesan pembrolizumab sebagai terapi tambahan dalam pesakit yang direseksi sepenuhnya dengan peringkat IB hingga IIIA NSCLC [4]. Pabolizumab berpanjangan dengan ketara dalam populasi keseluruhan (HR, 0.76), dengan DFS median 53.6 bulan dalam kumpulan Pabolizumab dan 42 bulan dalam kumpulan plasebo. Dalam subkumpulan pesakit dengan skor perkadaran tumor PD-L1 (TPS) ≥50%, walaupun DFS berpanjangan dalam kumpulan Pabolizumab, perbezaan antara kedua-dua kumpulan itu tidak signifikan secara statistik kerana saiz sampel yang agak kecil, dan susulan yang lebih lama diperlukan untuk mengesahkan.

Mengikut sama ada imunoterapi digabungkan dengan ubat lain atau langkah terapeutik dan mod gabungan, program imunoterapi neoadjuvant dan imunoterapi pembantu boleh dibahagikan kepada tiga mod utama berikut:

1. Imunoterapi tunggal: Jenis terapi ini termasuk kajian seperti LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6], dan ANVIL [7], yang dicirikan oleh penggunaan ubat imunoterapi tunggal sebagai terapi pembantu (baru).
2. Gabungan imunoterapi dan kemoterapi: Kajian sedemikian termasuk KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RASIONAL-315 [10], Neotorch [11] dan IMpower030 [12]. Kajian ini melihat kesan gabungan imunoterapi dan kemoterapi dalam tempoh perioperatif.
3. Gabungan imunoterapi dengan mod rawatan lain: (1) Gabungan dengan imunodrug lain: Sebagai contoh, antigen berkaitan limfosit T sitotoksik 4 (CTLA-4) digabungkan dalam ujian NEOSTAR [13], antibodi gen pengaktifan limfosit 3 (LAG-3) digabungkan dalam NEO-Lunglobulin dan sel ITIM. struktur digabungkan dalam ujian SKYSCRAPER 15 Kajian seperti kombinasi antibodi TIGIT [15] telah meningkatkan kesan anti-tumor melalui gabungan ubat imun. (2) Digabungkan dengan radioterapi: contohnya, duvaliumab digabungkan dengan radioterapi stereotaktik (SBRT) direka untuk meningkatkan kesan terapeutik NSCLC awal [16]; (3) Gabungan dengan ubat anti-angiogenik: Sebagai contoh, kajian EAST ENERGY [17] meneroka kesan sinergistik ramumab digabungkan dengan imunoterapi. Penerokaan pelbagai mod imunoterapi menunjukkan bahawa mekanisme aplikasi imunoterapi dalam tempoh perioperatif masih belum difahami sepenuhnya. Walaupun imunoterapi sahaja telah menunjukkan hasil positif dalam rawatan perioperatif, dengan menggabungkan kemoterapi, terapi sinaran, terapi antiangiogenik, dan perencat pusat pemeriksaan imun lain seperti CTLA-4, LAG-3, dan TIGIT, penyelidik berharap dapat meningkatkan lagi keberkesanan imunoterapi.

Masih tiada kesimpulan mengenai mod imunoterapi yang optimum untuk NSCLC awal yang boleh dikendalikan, terutamanya sama ada imunoterapi perioperatif berbanding dengan imunoterapi neoadjuvant sahaja, dan sama ada imunoterapi adjuvant tambahan boleh membawa kesan tambahan yang ketara, masih terdapat kekurangan hasil percubaan perbandingan langsung.
Forde et al. menggunakan analisis berwajaran skor kecenderungan penerokaan untuk mensimulasikan kesan ujian terkawal rawak, dan melaraskan demografi asas dan ciri penyakit di kalangan populasi kajian yang berbeza untuk mengurangkan kesan mengelirukan faktor-faktor ini, menjadikan keputusan CheckMate 816 [1] dan CheckMate 77T [8] lebih setanding. Masa susulan median ialah 29.5 bulan (CheckMate 816) dan 33.3 bulan (CheckMate 77T), masing-masing, menyediakan masa susulan yang mencukupi untuk memerhatikan EFS dan langkah-langkah keberkesanan utama yang lain.
Dalam analisis wajaran, HR EFS ialah 0.61 (95% CI, 0.39 hingga 0.97), mencadangkan risiko 39% lebih rendah untuk berulang atau kematian dalam kumpulan kemoterapi gabungan nabuliumab perioperatif (mod CheckMate 77T) berbanding dengan kumpulan kemoterapi gabungan neoadjuvant nabuliumab (CheckMate 816). Kumpulan nebuliuzumab plus kemoterapi perioperatif menunjukkan manfaat yang sederhana pada semua pesakit pada peringkat awal, dan kesannya lebih ketara pada pesakit dengan kurang daripada 1% ekspresi tumor PD-L1 (pengurangan 49% dalam risiko berulang atau kematian). Di samping itu, bagi pesakit yang gagal mencapai pCR, kumpulan kemoterapi gabungan nabuliumab perioperatif menunjukkan manfaat EFS yang lebih besar (pengurangan 35% dalam risiko berulang atau kematian) daripada kumpulan kemoterapi gabungan nabuliumab neoadjuvant. Keputusan ini menunjukkan bahawa model imunoterapi perioperatif lebih bermanfaat daripada model imunoterapi neoadjuvant sahaja, terutamanya pada pesakit dengan ekspresi PD-L1 yang rendah dan sisa tumor selepas rawatan awal.
Walau bagaimanapun, beberapa perbandingan tidak langsung (seperti meta-analisis) tidak menunjukkan perbezaan yang signifikan dalam kelangsungan hidup antara imunoterapi neoadjuvant dan imunoterapi perioperatif [18]. Meta-analisis berdasarkan data pesakit individu mendapati bahawa imunoterapi perioperatif dan imunoterapi neoadjuvant mempunyai keputusan yang sama pada EFS dalam kedua-dua subkumpulan pCR dan bukan PCR pada pesakit dengan NSCLC peringkat awal yang boleh dikendalikan [19]. Di samping itu, sumbangan fasa imunoterapi adjuvant, terutamanya selepas pesakit mencapai pCR, kekal sebagai titik kontroversi di klinik.
Baru-baru ini, Jawatankuasa Penasihat Ubat Onkologi Pentadbiran Makanan dan Dadah (FDA) AS membincangkan isu ini, menekankan bahawa peranan khusus imunoterapi adjuvant masih tidak jelas [20]. Telah dibincangkan bahawa: (1) Sukar untuk membezakan kesan setiap peringkat rawatan: kerana program perioperatif terdiri daripada dua fasa, neoadjuvant dan adjuvant, sukar untuk menentukan sumbangan individu setiap fasa kepada kesan keseluruhan, menjadikannya sukar untuk menentukan fasa mana yang lebih kritikal, atau sama ada kedua-dua fasa perlu dijalankan secara serentak; (2) Kemungkinan rawatan berlebihan: jika imunoterapi terlibat dalam kedua-dua fasa rawatan, ia boleh menyebabkan pesakit menerima rawatan berlebihan dan meningkatkan risiko kesan sampingan; (3) Peningkatan beban rawatan: Rawatan tambahan dalam fasa rawatan adjuvant boleh membawa kepada beban rawatan yang lebih tinggi untuk pesakit, terutamanya jika terdapat ketidakpastian tentang sumbangannya kepada keberkesanan keseluruhan. Sebagai tindak balas kepada perbahasan di atas, untuk membuat kesimpulan yang jelas, ujian terkawal rawak yang direka bentuk dengan lebih teliti diperlukan untuk pengesahan selanjutnya pada masa hadapan.