berita

Tindak balas ubat dengan eosinofilia dan simptom sistemik (DRESS), juga dikenali sebagai sindrom hipersensitiviti akibat dadah, ialah tindak balas buruk kulit yang dimediasi sel T yang teruk yang dicirikan oleh ruam, demam, penglibatan organ dalaman, dan gejala sistemik selepas penggunaan ubat-ubatan tertentu yang berpanjangan.
PAKAIAN berlaku dalam kira-kira 1 dalam 1,000 hingga 1 dalam 10,000 pesakit yang menerima ubat, bergantung pada jenis ubat yang mendorong. Majoriti kes DRESS disebabkan oleh lima ubat, dalam urutan kejadian menurun: allopurinol, vancomycin, lamotrigine, carbamazepine, dan trimethopridine-sulfamethoxazole. Walaupun DRESS agak jarang berlaku, ia menyumbang sehingga 23% daripada tindak balas ubat kulit dalam pesakit yang dimasukkan ke hospital. Gejala prodromal DRESS (tindak balas ubat dengan eosinofilia dan gejala sistemik) termasuk demam, rasa lesu umum, sakit tekak, kesukaran menelan, gatal-gatal, kulit terbakar, atau gabungan yang di atas. Selepas peringkat ini, pesakit sering mengalami ruam seperti campak yang bermula pada batang tubuh dan muka dan secara beransur-ansur merebak, akhirnya meliputi lebih daripada 50% kulit pada badan. Edema muka adalah salah satu ciri khas PAKAIAN dan boleh memburukkan atau membawa kepada lipatan cuping telinga serong baharu, yang membantu membezakan PAKAIAN daripada ruam ubat seperti campak yang tidak rumit.

Pesakit dengan DRESS mungkin mengalami pelbagai lesi, termasuk urtikaria, ekzema, perubahan lichenoid, dermatitis pengelupasan, eritema, lesi berbentuk sasaran, purpura, lepuh, pustula, atau gabungan ini. Beberapa lesi kulit mungkin terdapat pada pesakit yang sama pada masa yang sama atau berubah apabila penyakit itu berlanjutan. Pada pesakit dengan kulit yang lebih gelap, eritema awal mungkin tidak ketara, jadi ia perlu diperiksa dengan teliti di bawah keadaan pencahayaan yang baik. Pustules adalah biasa di muka, leher dan kawasan dada.

Dalam kajian prospektif, yang disahkan oleh European Registry of Serious Cutaneous Adverse Reactions (RegiSCAR), 56% pesakit DRESS mengalami keradangan dan hakisan mukosa ringan, dengan 15% pesakit mengalami keradangan mukosa yang melibatkan beberapa tapak, selalunya orofarinks. Dalam kajian RegiSCAR, sebahagian besar pesakit DRESS, nodus limfa dan pesakit tidak mengalami pembesaran sistemik. pembesaran malah mendahului gejala kulit. Ruam biasanya berlangsung lebih daripada dua minggu dan mempunyai tempoh pemulihan yang lebih lama, apabila desquamation dangkal adalah ciri utama. Di samping itu, walaupun sangat jarang berlaku, terdapat sebilangan kecil pesakit dengan PAKAIAN yang mungkin tidak disertai dengan ruam atau eosinofilia.

Lesi sistemik DRESS biasanya melibatkan darah, hati, buah pinggang, paru-paru dan sistem jantung, tetapi hampir setiap sistem organ (termasuk sistem endokrin, gastrousus, neurologi, okular dan reumatik) boleh terlibat. Dalam kajian RegiSCAR, 36 peratus pesakit mempunyai sekurang-kurangnya satu organ luar kulit yang terlibat, dan 56 peratus mempunyai dua atau lebih organ yang terlibat. Limfositosis atipikal adalah keabnormalan hematologi yang paling biasa dan terawal, manakala eosinofilia biasanya berlaku pada peringkat akhir penyakit dan mungkin berterusan.
Selepas kulit, hati adalah organ pepejal yang paling kerap terjejas. Tahap enzim hati yang meningkat mungkin berlaku sebelum ruam muncul, biasanya pada tahap yang lebih ringan, tetapi kadangkala boleh mencapai sehingga 10 kali ganda had atas normal. Jenis kecederaan hati yang paling biasa ialah kolestasis, diikuti oleh kolestasis campuran dan kecederaan hepatoselular. Dalam kes yang jarang berlaku, kegagalan hati akut mungkin cukup teruk untuk memerlukan pemindahan hati. Dalam kes DRESS dengan disfungsi hati, kelas ubat patogen yang paling biasa ialah antibiotik. Kajian sistematik menganalisis 71 pesakit (67 dewasa dan 4 kanak-kanak) dengan sekuela buah pinggang yang berkaitan dengan DRES. Walaupun kebanyakan pesakit mengalami kerosakan hati serentak, 1 daripada 5 pesakit hadir dengan hanya penglibatan buah pinggang terpencil. Antibiotik adalah ubat yang paling biasa dikaitkan dengan kerosakan buah pinggang pada pesakit DRESS, dengan vankomisin menyebabkan 13 peratus kerosakan buah pinggang, diikuti oleh allopurinol dan antikonvulsan. Kecederaan buah pinggang akut dicirikan oleh peningkatan tahap kreatinin serum atau penurunan kadar penapisan glomerular, dan beberapa kes disertai dengan proteinuria, oliguria, hematuria atau ketiga-tiganya. Di samping itu, mungkin hanya terdapat hematuria atau proteinuria terpencil, atau bahkan tiada air kencing. 30% daripada pesakit yang terjejas (21/71) menerima terapi penggantian buah pinggang, dan sementara ramai pesakit mendapat semula fungsi buah pinggang, tidak jelas sama ada terdapat sekuela jangka panjang. Penglibatan paru-paru, yang dicirikan oleh sesak nafas, batuk kering, atau kedua-duanya, dilaporkan dalam 32% pesakit DRESS. Keabnormalan pulmonari yang paling biasa dalam pemeriksaan pengimejan termasuk penyusupan interstisial, sindrom gangguan pernafasan akut dan efusi pleura. Komplikasi termasuk radang paru-paru interstisial akut, radang paru-paru interstisial limfositik, dan pleurisy. Memandangkan PAKAIAN pulmonari sering salah didiagnosis sebagai radang paru-paru, diagnosis memerlukan tahap kewaspadaan yang tinggi. Hampir semua kes dengan penglibatan paru-paru disertai dengan disfungsi organ pepejal lain. Dalam kajian sistematik lain, sehingga 21% pesakit DRESS mengalami miokarditis. Miokarditis mungkin tertangguh selama berbulan-bulan selepas gejala DRESS lain reda, atau malah berterusan. Jenisnya terdiri daripada miokarditis eosinofilik akut (pengampunan dengan rawatan imunosupresif jangka pendek) kepada miokarditis eosinofilik necrotizing akut (kematian lebih daripada 50% dan median kemandirian hanya 3 hingga 4 hari). Pesakit miokarditis sering mengalami dyspnea, sakit dada, takikardia, dan hipotensi, disertai dengan peningkatan paras enzim miokardium, perubahan elektrokardiogram, dan keabnormalan ekokardiografi (seperti efusi perikardial, disfungsi sistolik, hipertrofi septum ventrikel, dan kegagalan biventrikular). Pengimejan resonans magnetik jantung boleh mendedahkan lesi endometrium, tetapi diagnosis definitif biasanya memerlukan biopsi endometrium. Penglibatan paru-paru dan miokardium adalah kurang biasa dalam PAKAIAN, dan minocycline adalah salah satu agen yang paling biasa mendorong.

Sistem pemarkahan RegiSCAR Eropah telah disahkan dan digunakan secara meluas untuk diagnosis DRESS (Jadual 2). Sistem pemarkahan adalah berdasarkan tujuh ciri: suhu badan teras melebihi 38.5°C; Nodus limfa yang diperbesarkan di sekurang-kurangnya dua lokasi; Eosinofilia; Limfositosis atipikal; Ruam (merangkumi lebih daripada 50% kawasan permukaan badan, manifestasi morfologi ciri, atau penemuan histologi yang konsisten dengan hipersensitiviti dadah); Penglibatan organ luar kulit; Dan pengampunan yang berpanjangan (lebih daripada 15 hari).
Skor berkisar antara -4 hingga 9, dan kepastian diagnostik boleh dibahagikan kepada empat tahap: skor di bawah 2 menunjukkan tiada penyakit, 2 hingga 3 menunjukkan kemungkinan penyakit, 4 hingga 5 menunjukkan kemungkinan penyakit, dan lebih daripada 5 menunjukkan diagnosis PAKAIAN. Skor RegiSCAR amat berguna untuk pengesahan retrospektif kemungkinan kes kerana pesakit mungkin tidak memenuhi sepenuhnya semua kriteria diagnostik pada awal penyakit atau tidak menerima penilaian lengkap yang berkaitan dengan skor.

PAKAIAN perlu dibezakan daripada reaksi buruk kulit yang serius yang lain, termasuk SJS dan gangguan yang berkaitan, nekrolisis epidermis toksik (TEN), dan impetigo pengelupasan umum akut (AGEP) (Rajah 1B). Tempoh inkubasi untuk DRESS biasanya lebih lama daripada reaksi buruk kulit yang serius yang lain. SJS dan TEN berkembang dengan cepat dan biasanya sembuh sendiri dalam masa 3 hingga 4 minggu, manakala gejala DRESS cenderung lebih berterusan. Walaupun penglibatan mukosa dalam pesakit DRESS mungkin perlu dibezakan daripada SJS atau TEN, lesi mukosa mulut dalam DRESS biasanya ringan dan kurang pendarahan. Ciri edema kulit yang ketara pada DRESS boleh menyebabkan lepuh sekunder katatonik dan hakisan, manakala SJS dan TEN dicirikan oleh pengelupasan epidermis lapisan penuh dengan ketegangan sisi, selalunya menunjukkan tanda positif Nikolsky. Sebaliknya, AGEP biasanya muncul berjam-jam hingga beberapa hari selepas pendedahan kepada ubat dan sembuh dengan cepat dalam masa 1 hingga 2 minggu. Ruam AGEP adalah melengkung dan terdiri daripada pustula umum yang tidak terhad kepada folikel rambut, yang agak berbeza daripada ciri-ciri DRESS.
Kajian prospektif menunjukkan bahawa 6.8% pesakit DRESS mempunyai ciri-ciri kedua-dua SJS, TEN atau AGEP, di mana 2.5% daripadanya dianggap mempunyai tindak balas buruk kulit yang bertindih. Penggunaan kriteria pengesahan RegiSCAR membantu mengenal pasti keadaan ini dengan tepat.
Di samping itu, ruam ubat seperti campak biasa biasanya muncul dalam masa 1 hingga 2 minggu selepas pendedahan kepada ubat (pendedahan semula lebih cepat), tetapi tidak seperti DRESS, ruam ini biasanya tidak disertai dengan peningkatan transaminase, peningkatan eosinofilia atau masa pemulihan yang berpanjangan daripada gejala. PAKAIAN juga perlu dibezakan daripada kawasan penyakit lain, termasuk limfohistiositosis hemophagocytic, limfoma sel T imunoblastik vaskular dan penyakit graft-versus-host akut.

Konsensus atau garis panduan pakar mengenai rawatan DRESS belum dibangunkan; Cadangan rawatan sedia ada adalah berdasarkan data pemerhatian dan pendapat pakar. Kajian perbandingan untuk membimbing rawatan juga kurang, jadi pendekatan rawatan tidak seragam.
Rawatan ubat penyebab penyakit yang jelas
Langkah pertama dan paling kritikal dalam DRESS ialah mengenal pasti dan menghentikan ubat penyebab yang paling mungkin. Membangunkan carta ubat terperinci untuk pesakit boleh membantu proses ini. Dengan carta ubat, doktor boleh mendokumenkan secara sistematik semua kemungkinan ubat penyebab penyakit dan menganalisis hubungan temporal antara pendedahan dadah dan ruam, eosinofilia dan penglibatan organ. Dengan menggunakan maklumat ini, doktor boleh menyaring ubat yang paling mungkin mencetuskan DRESS dan berhenti menggunakan ubat itu tepat pada masanya. Di samping itu, doktor juga boleh merujuk kepada algoritma yang digunakan untuk menentukan sebab akibat ubat untuk reaksi buruk kulit yang serius yang lain.

Ubat - glucocorticoids
Glukokortikoid sistemik adalah cara utama untuk mendorong pengampunan PAKAIAN dan merawat kekambuhan. Walaupun dos permulaan konvensional ialah 0.5 hingga 1 mg/d/kg sehari (diukur dalam setara prednison), terdapat kekurangan ujian klinikal yang menilai keberkesanan kortikosteroid untuk DRESS, serta kajian tentang dos dan rejimen rawatan yang berbeza. Dos glukokortikoid tidak boleh dikurangkan sewenang-wenangnya sehingga penambahbaikan klinikal yang jelas diperhatikan, seperti pengurangan ruam, eosinofil penia, dan pemulihan fungsi organ. Untuk mengurangkan risiko berulang, disyorkan untuk mengurangkan dos glukokortikoid secara beransur-ansur selama 6 hingga 12 minggu. Jika dos standard tidak berkesan, maka terapi glukokortikoid "kejutan", 250 mg setiap hari (atau bersamaan) selama 3 hari, boleh dipertimbangkan, diikuti dengan pengurangan beransur-ansur.
Bagi pesakit dengan PAKAIAN ringan, kortikosteroid topikal yang sangat berkesan mungkin merupakan pilihan rawatan yang berkesan. Sebagai contoh, Uhara et al. melaporkan bahawa 10 pesakit DRESS berjaya pulih tanpa glukokortikoid sistemik. Walau bagaimanapun, kerana tidak jelas pesakit yang boleh mengelakkan rawatan sistemik dengan selamat, penggunaan meluas terapi topikal tidak disyorkan sebagai alternatif.

Elakkan terapi glukokortikoid dan terapi sasaran
Bagi pesakit DRESS, terutamanya mereka yang berisiko tinggi untuk komplikasi (seperti jangkitan) daripada penggunaan dos tinggi kortikosteroid, terapi mengelakkan kortikosteroid boleh dipertimbangkan. Walaupun terdapat laporan bahawa imunoglobulin intravena (IVIG) mungkin berkesan dalam beberapa kes, kajian terbuka telah menunjukkan bahawa terapi mempunyai risiko kesan buruk yang tinggi, terutamanya tromboembolisme, menyebabkan ramai pesakit akhirnya beralih kepada terapi glukokortikoid sistemik. Potensi keberkesanan IVIG mungkin berkaitan dengan kesan pembersihan antibodinya, yang membantu menghalang jangkitan virus atau pengaktifan semula virus. Walau bagaimanapun, disebabkan oleh dos IVIG yang besar, ia mungkin tidak sesuai untuk pesakit yang mengalami kegagalan jantung kongestif, kegagalan buah pinggang atau kegagalan hati.
Pilihan rawatan lain termasuk mycophenolate, cyclosporin dan cyclophosphamide. Dengan menghalang pengaktifan sel T, siklosporin menyekat transkripsi gen sitokin seperti interleukin-5, dengan itu mengurangkan pengambilan eosinofilik dan pengaktifan sel T khusus dadah. Satu kajian yang melibatkan lima pesakit yang dirawat dengan siklosporin dan 21 pesakit yang dirawat dengan glukokortikoid sistemik menunjukkan bahawa penggunaan siklosporin dikaitkan dengan kadar perkembangan penyakit yang lebih rendah, langkah klinikal dan makmal yang lebih baik, dan penginapan hospital yang lebih singkat. Walau bagaimanapun, pada masa ini, siklosporin tidak dianggap sebagai rawatan barisan pertama untuk DRESS. Azathioprine dan mycophenolate digunakan terutamanya untuk terapi penyelenggaraan dan bukannya terapi induksi.
Antibodi monoklonal telah digunakan untuk merawat PAKAIAN. Ini termasuk Mepolizumab, Ralizumab, dan benazumab yang menyekat interleukin-5 dan paksi reseptornya, perencat Janus kinase (seperti tofacitinib), dan antibodi monoklonal anti-CD20 (seperti rituximab). Antara terapi ini, ubat anti-interleukin-5 dianggap sebagai terapi induksi yang lebih mudah diakses, berkesan dan selamat. Mekanisme keberkesanan mungkin berkaitan dengan peningkatan awal paras interleukin-5 dalam DRESS, yang biasanya disebabkan oleh sel T khusus ubat. Interleukin-5 ialah pengawal selia utama eosinofil dan bertanggungjawab untuk pertumbuhan, pembezaan, pengambilan, pengaktifan dan kelangsungan hidup mereka. Ubat anti-interleukin-5 biasanya digunakan untuk merawat pesakit yang masih mengalami eosinofilia atau disfungsi organ selepas penggunaan glukokortikoid sistemik.

Tempoh rawatan
Rawatan PAKAIAN perlu sangat diperibadikan dan diselaraskan secara dinamik mengikut perkembangan penyakit dan tindak balas rawatan. Pesakit dengan DRESS biasanya memerlukan kemasukan ke hospital, dan kira-kira satu perempat daripada kes ini memerlukan pengurusan rawatan rapi. Semasa dimasukkan ke hospital, simptom pesakit dinilai setiap hari, pemeriksaan fizikal yang komprehensif dilakukan, dan penunjuk makmal sentiasa dipantau untuk menilai penglibatan organ dan perubahan dalam eosinofil.
Selepas keluar, penilaian susulan mingguan masih diperlukan untuk memantau perubahan dalam keadaan dan menyesuaikan pelan rawatan dalam masa. Kambuh semula mungkin berlaku secara spontan semasa penurunan dos glukokortikoid atau selepas pengampunan, dan mungkin muncul sebagai satu gejala atau lesi organ tempatan, jadi pesakit perlu dipantau jangka panjang dan menyeluruh.