berita

Cachexia adalah penyakit sistemik yang dicirikan oleh penurunan berat badan, atrofi otot dan tisu adiposa, dan keradangan sistemik. Cachexia adalah salah satu komplikasi dan punca kematian utama pesakit kanser. Dianggarkan bahawa insiden cachexia dalam pesakit kanser boleh mencapai 25% hingga 70%, dan kira-kira 9 juta orang di seluruh dunia mengalami cachexia setiap tahun, 80% daripada mereka dijangka mati dalam tempoh satu tahun diagnosis. Selain itu, cachexia memberi kesan ketara kepada kualiti hidup pesakit (QOL) dan memburukkan lagi ketoksikan berkaitan rawatan.

Intervensi cachexia yang berkesan adalah sangat penting untuk meningkatkan kualiti hidup dan prognosis pesakit kanser. Walau bagaimanapun, walaupun terdapat beberapa kemajuan dalam kajian mekanisme patofisiologi cachexia, banyak ubat yang dibangunkan berdasarkan mekanisme yang mungkin hanya sebahagiannya berkesan atau tidak berkesan. Pada masa ini tiada rawatan berkesan yang diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Ubat AS (FDA).

Cachexia (sindrom pembaziran) adalah sangat biasa pada pesakit dengan pelbagai jenis kanser, selalunya mengakibatkan penurunan berat badan, pembaziran otot, kualiti hidup yang berkurangan, fungsi terjejas dan kelangsungan hidup yang singkat. Menurut piawaian antarabangsa yang dipersetujui, sindrom multifaktorial ini ditakrifkan sebagai indeks jisim badan (BMI, berat [kg] dibahagikan dengan ketinggian [m] kuasa dua) kurang daripada 20 atau, pada pesakit dengan sarcopenia, penurunan berat badan lebih daripada 5% dalam enam bulan, atau penurunan berat badan lebih daripada 2%. Pada masa ini, tiada ubat telah diluluskan di Amerika Syarikat dan Eropah khusus untuk rawatan cachexia kanser, menyebabkan pilihan rawatan terhad.
Garis panduan terkini yang mengesyorkan olanzapine dos rendah untuk meningkatkan selera makan dan berat badan pada pesakit kanser lanjutan sebahagian besarnya berdasarkan hasil kajian pusat tunggal. Di samping itu, penggunaan jangka pendek analog progesteron atau glukokortikoid mungkin memberi faedah yang terhad, tetapi terdapat risiko kesan sampingan yang buruk (seperti penggunaan progesteron yang dikaitkan dengan kejadian tromboembolik). Percubaan klinikal ubat lain telah gagal menunjukkan keberkesanan yang mencukupi untuk memenangi kelulusan kawal selia. Walaupun anamorine (versi lisan peptida pelepas hormon pertumbuhan) telah diluluskan di Jepun untuk rawatan cachexia kanser, ubat itu hanya meningkatkan komposisi badan pada tahap tertentu, tidak meningkatkan kekuatan cengkaman, dan akhirnya tidak diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA). Terdapat keperluan mendesak untuk rawatan yang selamat, berkesan dan disasarkan untuk cachexia kanser.
Faktor pembezaan pertumbuhan 15 (GDF-15) ialah sitokin yang disebabkan oleh tekanan yang mengikat kepada reseptor keluarga protein alfa (GFRAL) faktor neurotropik yang berasal dari glia dalam otak posterior. Laluan GDF-15-GFRAL telah dikenal pasti sebagai pengawal selia utama anoreksia dan pengawalan berat badan, dan memainkan peranan dalam patogenesis cachexia. Dalam model haiwan, GDF-15 boleh menyebabkan cachexia, dan perencatan GDF-15 boleh mengurangkan gejala ini. Di samping itu, paras GDF-15 yang tinggi dalam pesakit kanser dikaitkan dengan penurunan berat badan dan jisim otot rangka, penurunan kekuatan, dan kelangsungan hidup yang singkat, menekankan nilai GDF-15 sebagai sasaran terapeutik yang berpotensi.
ponsegromab (PF-06946860) adalah antibodi monoklonal manusiawi yang sangat selektif yang mampu mengikat GDF-15 yang beredar, dengan itu menghalang interaksinya dengan reseptor GFRAL. Dalam percubaan kecil fasa 1b label terbuka, 10 pesakit dengan cachexia kanser dan tahap GDF-15 yang beredar meningkat telah dirawat dengan ponsegromab dan menunjukkan peningkatan dalam berat badan, selera makan dan aktiviti fizikal, manakala tahap serum GDF-15 telah dihalang dan kesan buruk adalah rendah. Berdasarkan ini, kami menjalankan percubaan klinikal Fasa 2 untuk menilai keselamatan dan keberkesanan ponsegromab pada pesakit dengan cachexia kanser dengan tahap GDF-15 yang beredar meningkat, berbanding plasebo, untuk menguji hipotesis bahawa GDF-15 adalah patogenesis utama penyakit ini.
Kajian itu termasuk pesakit dewasa dengan cachexia yang dikaitkan dengan kanser (kanser paru-paru bukan sel kecil, kanser pankreas, atau kanser kolorektal) dengan tahap serum GDF-15 sekurang-kurangnya 1500 pg/ml, skor status kecergasan Eastern Tumor Consortium (ECOG) ≤3, dan jangka hayat sekurang-kurangnya 4 bulan.
Pesakit yang didaftarkan secara rawak ditugaskan untuk menerima 3 dos ponsegromab 100 mg, 200 mg, atau 400 mg, atau plasebo, secara subkutan setiap 4 minggu dalam nisbah 1:1:1. Titik akhir utama ialah perubahan berat badan berbanding garis dasar pada 12 minggu. Titik akhir sekunder utama ialah perubahan dari garis dasar dalam skor anoreksia cachexia Sub-Scale (FAACT-ACS), penilaian fungsi terapeutik untuk anoreksia cachexia. Titik akhir sekunder lain termasuk skor diari simptom cachexia yang berkaitan dengan kanser, perubahan garis dasar dalam aktiviti fizikal dan titik akhir berjalan yang diukur menggunakan peranti kesihatan digital boleh pakai. Keperluan masa pakai minimum dinyatakan terlebih dahulu. Penilaian keselamatan termasuk bilangan kejadian buruk semasa rawatan, keputusan ujian makmal, tanda-tanda vital, dan elektrokardiogram. Titik akhir penerokaan termasuk perubahan garis dasar dalam indeks otot rangka lumbar (kawasan otot rangka dibahagikan dengan ketinggian kuasa dua) yang dikaitkan dengan otot rangka sistemik.

Sejumlah 187 pesakit telah ditugaskan secara rawak untuk menerima ponsegromab 100 mg (46 pesakit), 200 mg (46 pesakit), 400 mg (50 pesakit), atau plasebo (45 pesakit). Tujuh puluh empat (40 peratus) mempunyai kanser paru-paru bukan sel kecil, 59 (32 peratus) mempunyai kanser pankreas, dan 54 (29 peratus) mempunyai kanser kolorektal.
Perbezaan antara kumpulan 100 mg, 200 mg, dan 400 mg dan plasebo ialah 1.22 kg, 1.92 kg, dan 2.81 kg, masing-masing

Angka tersebut menunjukkan titik akhir utama (perubahan berat badan daripada garis dasar kepada 12 minggu) untuk pesakit dengan cachexia kanser dalam kumpulan ponsegromab dan plasebo. Selepas menyesuaikan diri untuk risiko kematian yang bersaing dan peristiwa serentak lain, seperti gangguan rawatan, titik akhir utama dianalisis oleh model Emax berstrata menggunakan keputusan minggu 12 daripada analisis longitudinal sendi Bayesian (kiri). Titik akhir utama juga dianalisis dengan cara yang sama, menggunakan sasaran anggaran untuk rawatan sebenar, di mana pemerhatian selepas semua peristiwa serentak dipotong (angka kanan). Selang keyakinan (ditunjukkan dalam artikel

Kesan 400 mg ponsegromab pada berat badan adalah konsisten merentas subkumpulan pratetap utama, termasuk jenis kanser, kuartil tahap GDF-15 serum, pendedahan kemoterapi berasaskan platinum, BMI, dan keradangan sistemik asas. Perubahan berat badan adalah konsisten dengan perencatan GDF-15 pada 12 minggu.

Pemilihan subkumpulan utama adalah berdasarkan analisis longitudinal bersama Bayesian post-hoc, yang dijalankan selepas menyesuaikan diri untuk risiko kompetitif kematian berdasarkan anggaran sasaran strategi rawatan. Selang keyakinan tidak boleh digunakan sebagai pengganti untuk ujian hipotesis tanpa pelbagai pelarasan. BMI mewakili indeks jisim badan, CRP mewakili protein C-reaktif, dan GDF-15 mewakili faktor pembezaan pertumbuhan 15.
Pada peringkat awal, bahagian yang lebih tinggi daripada pesakit dalam kumpulan ponsegromab 200 mg melaporkan tiada penurunan selera makan; Berbanding dengan plasebo, pesakit dalam kumpulan ponsegromab 100 mg dan 400 mg melaporkan peningkatan selera makan dari garis dasar pada 12 minggu, dengan peningkatan skor FAACT-ACS masing-masing 4.12 dan 4.5077. Tidak terdapat perbezaan yang signifikan dalam skor FAACT-ACS antara kumpulan 200 mg dan kumpulan plasebo.
Disebabkan oleh keperluan masa haus yang telah ditetapkan dan isu peranti, masing-masing 59 dan 68 pesakit memberikan data tentang perubahan dalam aktiviti fizikal dan titik akhir berjalan berbanding garis dasar. Di antara pesakit-pesakit ini, berbanding dengan kumpulan plasebo, pesakit dalam kumpulan 400 mg mempunyai peningkatan dalam keseluruhan aktiviti pada 12 minggu, dengan peningkatan 72 minit aktiviti fizikal bukan sedentari setiap hari. Di samping itu, kumpulan 400 mg juga mengalami peningkatan indeks otot rangka lumbar pada minggu ke-12.
Insiden kejadian buruk adalah 70% dalam kumpulan ponsegromab, berbanding dengan 80% dalam kumpulan plasebo, dan berlaku pada 90% pesakit yang menerima terapi antikanser sistemik secara serentak. Insiden loya dan muntah adalah lebih rendah dalam kumpulan ponsegromab.